高頻重復經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的對照研究

楊明健

腦卒中（stroke）是當前危害我國中老年人生命與健康的重要疾病。腦卒中后抑郁（post－stroke depression，PSD）不僅影響患者的認知功能和神經功能損害的恢復，而且影響患者的生活質量，嚴重者可導致自殺行為。隨著醫學模式由單一的生物模式向生物－心理－社會模式的轉變，人們對健康提出了更高的要求，PSD 的治療日益受到人們的重視。由于腦卒中患者年齡偏大，軀體狀況較差，大多無法忍受應用抗抑郁藥物引起的肝、腎功能損害及胃腸道反應等副作用。因此，探索一種安全有效的適合老年人的抗抑郁治療方法顯得尤為重要。

經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是1985年由Barker［1］等學者創立并首先應用于人體，目前已逐漸走向成熟的一種用于了解、調節和干預大腦功能的方法。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是在TMS基礎上發展起來的一項新的神經生理技術，目前正越來越多地應用于抑郁癥、癡呆、帕金森病、偏頭痛、多發性硬化等多種神經精神疾病的治療，被稱為21世紀神經精神科領域一項重要的研究和治療工具［2］。rTMS可以使皮質的興奮性發生長期變化，因而具有治療作用［3］。多項研究表明，不同的刺激頻率可以使神經細胞的興奮性發生不同變化。低頻rTMS（＜5Hz）有抑制局部神經元活動的作用，從而使局部皮質興奮性降低，高頻rTMS（5～20Hz）有易化局部神經元的作用，可使局部皮質興奮性增加［4～6］。目前，很多研究顯示rTMS對治療抑郁癥有很好的效果，在加拿大、新西蘭等國家已經把rTMS做為難治性抑郁的標準療法之一［7］。因此，本研究利用rTMS對PSD 患者進行治療，并觀察rTMS對PSD 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2012年6月本院神經內科住院的腦卒中患者。納入標準：（1）首次發病的腦卒中患者，經頭CT 或MRI確診；（2）右利手；（3）漢密爾頓抑郁量表評分≥8分，診斷合并抑郁者；（4）意識清楚，能表達個人意愿。排除標準：腦出血患者；有精神病史及家族史者；有癲癇病史者；體內有金屬性植入物者。將符合入選條件的38例患者隨機分成兩組，每組19例，研究組：男12例，女7例；年齡56～66歲，平均年齡（61±8）歲；平均病程（5.0±2.6）d；對照組：男10 例，女9 例；年齡54～67歲，平均年齡（60±9）歲；平均病程（4.9±2.3）d。兩組患者在年齡、性別、病程等方面經統計學處理無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。所有參與試驗研究的患者或患者監護人均對該研究知情同意。

1.2 rTMS治療 研究組給予rTMS真性刺激，對照組給予相應的假性刺激。采用武漢依瑞德醫療設備新技術有限公司YRD CCY－1型磁刺激儀，線圈為直徑125 mm 標準圓形刺激線圈。兩周工作日內每周5天固定時間給予1次rTMS治療，共10次。治療參數：刺激強度為80%運動閾值（MT）；刺激頻率為10 Hz，每天治療16 min 36 s，刺激4.9 s，間歇20 s，脈沖總數1 960個／d，10 d 共刺激19 600個脈沖；刺激位點左側前額葉背外側區（dorso lateral prefrontal cortex，DLPFC），具體為依據國際腦電圖10～20系統左前額（Fp1）區。其中運動閾值的測量為肌電儀描記的8次刺激運動皮質中有4次能引起左手小魚際肌抽動的最小強度的磁場［8］。真性刺激組線圈放置與頭皮相切，使Fp1 位于線圈中心，線圈柄向后。假性刺激組通過將刺激線圈置于與頭皮成90°角實現。在rTMS治療期間，患者服用的抗抑郁藥物種類及劑量不變。

1.3 臨床觀察指標及療效評定 于磁刺激治療后1、2和4周分別進行漢密爾頓抑郁評分量表評分，漢密爾頓抑郁量表采用上海惠誠心理測試中心提供的24項抑郁量表，＜8分為無抑郁，8～20分為輕度抑郁，＞20分為中、重度抑郁。臨床療效評定根據HAMD 減分率來確定：≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進步，25%～50%為進步，＜25%為無效［9］。

1.4 統計學處理 采用SPSS15.0軟件包，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效比較見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前以及治療中各量表評分比較見表2。

2.3 不良反應 兩組患者治療前后均未出現抽搐、頭痛及心臟、肝臟、腎臟等嚴重不良反應。

3 討 論

PSD 是急性腦卒中常見并發癥，其發生率臨床報道不一，美國每年患卒中600萬人中，抑郁的發生率為25%～79%，但多在40%～50%左右［10］。國內PSD 的發病率為34.2%，與國外相近［11］。

PSD 的發病機制目前尚不完全清楚，主要有以下兩種學說［12～14］。一為“原發性內源性機制”：神經結構的各種功能活動主要是通過神經遞質實現的，腦卒中時，腦血流異常變化，神經細胞缺血缺氧，腦組織水腫軟化壞死，引起邊緣系統、下丘腦及額極等控制自主神經系統和復雜情緒、認知功能、睡眠、覺醒的部位受損，并出現神經內分泌改變，尤其是破壞了5－羥色胺能神經元和去甲腎上腺素能神經元及其通路，使這兩種神經遞質低下，從而導致抑郁；二為“反應性機制學說”，也稱心理社會因素學說：認為患者的肢體功能癱瘓、社會支持程度低，婚姻、家庭、經濟狀況不良，PSD 的診斷、治療不合理等因素均可導致患者的心理、生理功能的失調，從而導致抑郁的發生。PSD 嚴重影響患者的生活質量，給家庭和社會造成巨大的負擔，所以應盡早干預，以期全面改善患者的預后。

TMS的作用原理是把一絕緣線圈放在頭皮的特定部位上，當TMS 刺激儀的電容器瞬間放電的電流通過這個線圈時，在線圈周圍就會產生強度為1.5～2.5特斯拉的局部磁場，這個局部磁場會以與線圈垂直的方向透過頭皮和顱骨，進入皮質表層的一定深度。初始電流強度的快速波動會導致磁場的波動，磁場的波動又會導致在皮質表層產生繼發性電流，這個繼發性電流可影響神經細胞的功能。

rTMS指在某一特定皮質部位給予重復刺激的過程。由于電磁轉換的瞬間性特點，出現繼發性感應電流的頻率等同于刺激線圈的磁場變換頻率。rTMS不僅影響刺激局部和功能相關的遠隔皮層功能，實現皮質功能重建，而且產生的生物學效應在刺激停止后仍將持續一段時間，是重塑大腦皮質局部或整體神經網絡功能的良好工具。

表2 兩組臨床療效比較（±s，分）

表2 兩組臨床療效比較（±s，分）

注：與對照組比，＊＊：P＜0.01，＊：P＜0.05

總分HAMD組別GAS－SI治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周 治療前 治療后1周 治療后2周 治療后4周研究組 27.51±4.08 18.01±3.39＊＊ 12.89±2.27＊ 7.11±3.41＊ 4.55±0.91 3.42±0.52＊ 2.53±0.76＊ 2.09±0.64＊65對照組 28.23±2.87 22.69±2.27 15.08±3.31 10.13±3.15 4.53±0.82 3.96±0.75 3.15±0.65 2.73±0.

抑郁癥的腦功能障礙是大腦皮質與皮質下核團的交互作用問題的具體表現。大腦皮質左側前額葉背外側區（left DLPFC）參與正性情緒的產生和調節，右側前額葉背外側區（right DLPFC）參與負性情緒的產生和調節。抑郁癥患者的左側DLPFC功能異常減弱，右側DLPFC 功能異常增強。通過改善患者的前額葉背外側區功能，在理論上，可以改善患者的情緒障礙。有研究證實rTMS刺激可以激活患者DLPFC 區。rTMS高頻率刺激左側DLPFC 區，或者低頻率刺激右DLPFC區，均有可能起到治療抑郁癥的效果。目前，應用最多的方法是以高頻率刺激患者的左側DLPFC［15］。

應用rTMS治療抑郁癥時，刺激前額葉背外側區，可能還具有如下效應：通過額葉－扣帶回－皮質下核團神經回路激活扣帶回、殼核、海馬和丘腦，通過胼胝體激活對側相應區域，增強紋狀體和中腦邊緣系統區域的多巴胺釋放，提高患者血清中的腦源性神經營養因子水平。總之，rTMS治療抑郁癥的作用機制，已經得到多方面的證據支持。

本研究結果表明，與治療前相比，研究組在治療后1周、治療后2 周和治療后4 周HAMD 評分及GAS－SI評分均有顯著改變；對照組HAMD 評分無顯著改變。提示了rTMS不但可以治療PSD，而且至少能保持1個月的治療效果，進一步證實了rTMS不但可以短時程的調節皮層興奮性，并且有長時程的調節作用。盡管本研究結果有統計學意義，但樣本量（n＝38）仍不足，進一步的研究可考慮多中心實驗增加樣本量。另外，刺激靶點、刺激參數（包括刺激強度、頻率、持續時間，刺激序列間隔時間等）的選擇只局限于一種，未來可進行多部位、多參數的研究，以期找到最佳刺激點和刺激參數，更好地應用于臨床，取得最佳治療效果。

1 Barker AT，Jalinous R，Freeston IL.Non－invasive magnetic stimu lation of the human motor cortex.Lancet，1985，1（8437）：1106－1107.

2 Walsh JK.Clinical and socioeconomic correlates of insomnia.J Clin Psychiatry，2004，65（2）：13－19.

3 Chesson A Jr，Hartse K，Anderson WM，et al.Practice parameters for the evaluation of chronic insomnia.An American Academy of Sleep Medicine repot.Standards of Pratice Committee of the American Academy of Sleep Medicine.sleep，2000，23（3）：237－241.

4 Chen R，Classen J，Gerloff C，et al.Depression of motor cortex excitability by low－frequency transcranial magnetic stimulation.Neurology，1997，48（5）：1398－1403.

5 Pascual－Leone A，Torrmos JM，Keenan J，et al.Study and modulation of human cortical excitability with transcranial magnetic stimulation.J Clin Neurophysiol，1998，15（3）：333－343.

6 Post RM，Kimbrell TA，McCann UD，et al.Repetitive transcranial magnetic stimulation as a neurpsychiatric tool：present status and future potential.JECT，1999，15（2）：39－59.

7 Pallantis，Rernardi B.Neurobiology of repeated transcranial magnetic stimulation in the treatment of anxiety：a critical review.Int Clin Psychopharmacol，2009，24（4）：163－173.

8 Hoffman RE，Boutros NN，Hu S，et al.Transcranial magnetic stimulation and auditory hallucinations in schizophrenia［J］.Lancet，2000，355（6）：1073－1075.

9 張 鴻，李玉芝，龐文峰，等.重復經顱磁刺激治療抑郁癥的臨床研究.中華物理醫學與康復雜志，2005，27（3）：760.

10 Lincoln NB，Flannag han T.Cognitive behavioral Psychotherapy for depression following stroke：a randomized controlled trial.Stroke，2003，34（1）：111－115.

11 龍 潔，劉永珍，蔡卓基，等.卒中后抑郁狀態的發病率及相關因素.中華神經科雜志，2001，34（3）：145－148.

12 Len zi GL，Altieri M，Maestrini I.Post－stroke depression.Rev－Neurol（Paris），2008，164（10）：837－840.

13 郝貴峰，張繼香，劉 偉，等.卒中后抑郁發病機制的研究進展.中國民康醫學，2010，22（3）：312－313.

14 劉 鉞.卒中后抑郁與神經功能關系的研究.中風與神經疾病雜志，2004，21（2）：183－184.

15 Padberg F，Goldstein－Muller B，Zw an zger P，et al Prefrontal cortex stimulation as antidepressant treatment：mode of action and clinical effectiveness of rTMS.Suppl Clin Neurophysiol 2003，56（6）：406－432.