滋腎活血法聯合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病的臨床療效

鄧順有 范 萍 張 征 陳小燕 譚愈昱 (廣州醫學院第一附屬醫院內分泌科，廣東 廣州 5020)

糖尿病腎病(DN)早期起病隱匿，不易被發現，一旦進入臨床DN期，則難以逆轉，故早期進行干預治療，對DN的預后有重大意義。目前，本病的發病機制尚未完全闡明，西醫尚無有效的方法防止DN的發生發展，中醫中藥在長期的臨床實踐中積累了許多良方良藥。滋腎活血中藥活血降糖膠囊是我院已故名老中醫羅景光的經驗方，經黃霖主任醫師整理發展而來，是臨床療效顯著的經驗方。本文觀察滋腎活血中藥活血降糖膠囊對早期DN的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 ⑴西醫診斷標準：糖尿病診斷標準：參照1999年WHO標準〔1〕;糖尿病腎病分期標準：參照Mogensen標準〔2〕及王海燕《腎臟病學》。⑵中醫辨證標準：參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于氣虛證及血瘀證的辨證標準〔3〕。

1.2 病例選擇與分組 ⑴納入標準：選擇2009年6月至2010年6月我院內分泌科收治的早期2型糖尿病腎病患者90例，其中男79例，女71例，平均年齡(52.5±10.5)歲，病程 5～15年。①符合以上中西醫診斷標準;②血糖：FPG≤6.0 mmol/L，2HPG≤8.0 mmol/L，病情穩定3 w以上;③蛋白尿：多次尿白蛋白排泄率 (UAER)為 20～200 μg/min。④血壓正常 (收縮壓＜140 mmHg，舒張壓＜90 mmHg)，未使用血管轉化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，同時具備以上四條方可納入臨床試驗。⑵排除標準：①其他原發及繼發原因所致蛋白尿者;②合并感染、酮癥酸中毒、高滲性非酮癥糖尿病昏迷、低血糖癥等急性并發癥者;③合并其他原發性及繼發性腎臟病者;④合并嚴重消化、循環、造血等系統原發性疾病者;⑤使用腎毒性藥物史;⑥嚴重的精神疾病(經精神科醫生會診)或因其他原因不能配合調查者。⑶將臨床試驗患者隨機分為三組：對照組、活血降糖膠囊組、活血降糖膠囊加厄貝沙坦聯合治療組，每組30例。三組在患者年齡、性別構成及病程的差異方面均無統計學意義(P＞0.05)。

1.3 治療方法 三組患者均給予糖尿病教育、飲食控制和適量運動及常規降糖治療，使血糖控制在空腹＜6.0 mmol/L，餐后2 h血糖＜8.0 mmol/L。對照組給予口服降糖藥、胰島素等常規西醫治療;活血降糖膠囊組在對照組的基礎上加用活血降糖膠囊(廣州醫學院第一附屬醫院院內制劑，醫院內制劑批準文號：粵Z20070768，含血竭、三七、太子參、石斛、枸杞、丹參等，每粒含量0.27 g)每次3粒，每天3次口服，飯后服。活血降糖膠囊加厄貝沙坦聯合組在活血降糖膠囊組的基礎上加用厄貝沙坦(賽諾菲-安萬特制藥公司生產)0.15 g，1次/d口服，4 w為1療程。全部病例觀察12 w，比較3組患者的臨床癥狀及UAER、血脂、空腹血糖、HbA1c、BUN、Scr及血液流變學的變化情況。

1.4 檢測方法 三組均于治療前后檢測 UAER、TC、TG、HDLC、LDL-C。24 h尿白蛋白定量采用日立7170A全自動生化分析儀測定，試劑盒購于北京利德曼公司，并計算出 UAER;采用北京普利生LBY-N6C系列全自動血液流變儀測定血液流變學;采用高效液相離子交換層析分離法，Bad-Ran D-10糖化血紅蛋白分析儀及其配套試劑測定HbA1c;采用Beckman unicel DXC800全自動生化分析儀及其配套試劑測定BUN、Scr、血脂、空腹血糖。

1.5 療效判定標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》糖尿病腎病征候療效判定標準〔3〕。顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，24 h尿蛋白定量恢復正常，血漿白蛋白升高。有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，24 h尿蛋白定量下降，血漿白蛋白無明顯變化，無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，24 h尿蛋白升高，血漿白蛋白降低，腎功能惡化。

1.6 統計學處理 用SPSS13.3統計分析軟件進行統計學分析。計量資料數據均采用s表示，計數資料數據以百分率表示;計量資料兩樣本均數比較用t檢驗，前后療效比較采用配對t檢驗，方差不齊時采用秩和檢驗。計數資料組間率的比較用χ2檢驗。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較 聯合治療組總有效率明顯優于活血降糖膠囊組及對照組(P＜0.05)，見表1。

2.2 三組患者治療前后尿白蛋白排泄率、血脂及血液流變學的變化 治療12 w后，活血降糖膠囊組、聯合組24 h尿白蛋白排泄率、血脂及血液流變學等各項指標均較治療前有明顯下降(P＜0.01);對照組治療前后無明顯變化(P＞0.05);聯合組在降低患者24 h尿白蛋白排泄率、血脂、血液流變學等方面，明顯優于對照組及單用活血降糖膠囊組(P＜0.05)，見表2、表3。

表1 三組患者臨床療效比較(n)

表2 三組患者治療前后尿蛋白排泄率及血脂情況( s ，n=30)

表2 三組患者治療前后尿蛋白排泄率及血脂情況( s ，n=30)

與本組治療前比較：1)P＜0.01;與對照組治療后比較：2)P＜0.05;與活血降糖膠囊組比較：3)P＜0.05，下表同

組別 UAER(ug/min)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)4.36±1.22治療后 110.71±19.4 4.88±0.49 1.92±0.44 1.14±0.32 4.34±1.46活血降糖膠囊組 治療前 118.56±32.42 4.87±0.62 1.91±0.46 1.11±0.29 4.28±1.32治療后 88.43±11.181) 4.21±0.672) 0.81±0.412) 1.42±0.332) 4.23±1.161)聯合組 治療前 120.67±29.37 4.92±0.14 1.95±0.42 1.08±0.35 4.38±1.18治療后 60.15±26.031)3) 4.00±0.152)3) 0.64±0.132) 1.56±0.241)3) 4.10±1.082)3)對照組 治療前 117.54±30.28 4.93±0.52 1.96±0.42 1.15±0.23

表3 三組患者治療前后血液流變學指標的變化( s ，n=30)

表3 三組患者治療前后血液流變學指標的變化( s ，n=30)

58±0.07治療后 7.85±0.32 14.92±2.08 2.32±0.69 3.79±1.19 0.57±0.10活血降糖膠囊組 治療前 7.69±0.45 14.85±2.13 2.34±0.83 3.81±0.11 0.56±0.04治療后 5.72±0.511) 10.90±2.982) 1.55±0.542) 2.94±1.022) 0.450.031)聯合組 治療前 7.76±0.43 14.87±2.46 2.36±0.64 3.83±1.43 0.57±0.06治療后 5.12±0.451)3) 10.05±2.392)3) 1.32±0.372) 2.61±0.971)3) 0.40±0.092)3)紅細胞比容對照組 治療前 7.87±0.15 15.02±2.38 2.37±0.67 3.85±1.51 0.組別 全血高切黏度(mpa/s)全血低切黏度(mpa/s)血漿高黏度(mpa/s)纖維蛋白原(g/L)

2.3 三組患者治療前后空腹血糖、HbA1c及腎功能變化 三組間患者空腹血糖、HbA1c及腎功能，組間比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后空腹血糖、HbA1c及血Cr的變化( s ，n=30)

表4 三組患者治療前后空腹血糖、HbA1c及血Cr的變化( s ，n=30)

組別FBG(mmol/L)HbA1c(%)BUN(mmol/L)Scr(μmol/L)5.6±0.3 7.0±0.3 5.95±0.70 93.87±12.80治療后 5.5±0.3 6.9±0.3 5.81±0.81 92.17±12.70活血降糖膠囊組治療前 5.8±0.2 7.2±0.2 5.73±0.78 93.92±12.56治療后 5.7±0.2 7.1±0.2 5.91±0.72 92.34±10.67聯合組 治療前 5.4±0.3 6.9±0.3 5.86±0.74 94.12±11.30治療后對照組 治療前5.3±0.3 6.7±0.3 5.71±0.86 92.97±9.58

3 討論

DN是糖尿病常見的微血管慢性并發癥之一，其發病機制是糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、腎臟血流動力學改變等多方面因素綜合作用，使病情進行性惡化，導致腎功能不全，進而發展致尿毒癥。微量白蛋白尿是臨床上早期糖尿病腎病的主要表現，DN的基本病理改變是腎小球毛細血管基底膜增厚和毛細血管間質(系膜區)擴張引起的腎小球硬化，其組織學基礎是細胞外基質(ECM)不適當的積聚〔4〕。在DN早期，經過積極有效的中西醫綜合治療，可使蛋白尿減少或消失，病情逆轉，延緩臨床期DN及尿毒癥的發生。延緩腎小球硬化是預防及控制DN進展的關鍵所在。

DN歸屬于中醫學“消腎”范疇。宋·趙佶《圣濟總錄》云“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，能為水腫”，明確提出“消腎”的病機以“腎氣受傷”為主;病久生瘀，“血瘀”的病機貫穿于糖尿病慢性并發癥的始終，現代有關研究也證實，DN常伴有高凝狀態和高脂血癥，可加重微血管病變、導致腎血管硬化;故“腎虛血瘀”是DN的基本病機。根據糖尿病病程長，傷及腎元(久病及腎);燥熱煎液，血行滯澀，終致血瘀(久病必瘀)的病機，以“滋腎活血”為主要組方原則研制而成，方中以血竭、三七等活血化瘀，枸杞、太子參等滋補腎之氣陰。臨床應用以“滋腎活血”為組方原則的我院院內制劑“活血降糖膠囊”治療DN，正合病機。前期研究發現“活血降糖膠囊”能協助降糖調脂，改善糖尿病患者癥狀;并能延緩糖尿病早期動脈粥樣硬化大鼠主動脈粥樣硬化進程。本研究結合中西醫的臨床特點，采用西醫常規治療同時加用院內制劑“活血降糖膠囊”治療DN收到滿意的療效。

本研究結果顯示：活血降糖膠囊能改善早中期DN患者臨床癥狀、蛋白尿，穩定腎功能，改善臨床癥狀方面優于厄貝沙坦，聯合治療組效果更顯著，干預過程中未發現其他不良反應。活血降糖膠囊以“滋腎活血”為主要組方原則研制而成，方中以血竭、三七等活血化瘀，枸杞、太子參等滋補腎之氣陰，諸藥合用，共奏“益氣活血”之功，正合早中期DN的主要病機，故應用于臨床，可取得較好療效。

已有研究證實，糖尿病患者常伴有脂代謝紊亂，表現為高脂血癥，高脂血癥可以增加血漿黏度，改變腎小球血液流變性，致腎內縮血管活性物質釋放，升高腎小球毛細血管內壓，進一步促進腎小球硬化〔5〕。糖尿病狀態下腎內腎素-血管緊張素系統異常活躍，血管緊張素Ⅱ是RAS最主要的生物活性物質，它不僅收縮出球小動脈，使腎小球囊內壓增高，導致腎臟血液動力學異常;且又是一種促進DN發病的因子，誘導細胞因子釋放，增加ECM合成，引起腎小球高壓，增加腎小球基底膜的濾過。厄貝沙坦是-種新型的非肽類慢性 ATⅡ受體拮抗劑，口服吸收良好，不受攝入食物的影響，并有較高的生物利用度，能直接選擇性作用ATⅡ受體，阻擋 ATⅡ于受體結合，從而發揮降壓、改善血腎臟動力學及下調細胞因子的作用，持續性降低糖尿病腎病患者的蛋白尿〔6〕。

本組觀察結果表明，活血降糖膠囊加用厄貝沙坦，在降低患者24 h尿蛋白排泄率、血脂，改善血流變學、穩定腎功能及臨床療效上均明顯好于常規西醫治療，此觀察結果說明在延緩糖尿病腎病的惡化、保護腎功能等方面，兩藥可起到協同作用。

1 葉山東，朱禧星.臨床糖尿病學〔M〕.合肥：安徽科學技術出版社，2005：179.

2 Mogensen CE，Schmitz A，Christensen CK.Comparative renal pathophysiology releva nt to IDDM and NIDDM patients〔J〕.Diabetes Metab Rev，1988;4(5)：453-83.

3 中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則〔S〕.北京：中國醫藥科技出版社，2002：163-4.

4 Allenherg M，Weinstein T，Li I，et al.Activation of procollagenase Ⅳ by cytochalasin D and concanavalin A in cultured rat mesangial cells：linkage to cytoskeletal reorganization〔J〕.J Am Soe Nephrol，1994;4(10)：1760-70.

5 王秀問.糖尿病腎病的診治進展〔J〕.中國實用內科雜志，1995;15(6)：361.

6 Plum J，Bunten B，Nemeth R，et al.Effects of the angiotensin Ⅱ antago nist valsartan on blood pressure，proteinunia，and renal hemoodymimics in patients with chronic renal failure and hypertension〔J〕.J Am Soc Nephrol，1998;9(12)：2223-34.