霧化吸入糖皮質激素對慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎癥介質IL-8和TNF-α水平的影響

于倩倩 劉 穎 藺紅靜 于振香 (吉林大學第一醫院，吉林 長春 130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以炎癥為核心的、多因素構成的疾病，慢性炎癥是COPD發病的中心環節。許多研究顯示，有個體易感性的人群在受到吸煙、感染、職業粉塵、某些化學物質、空氣污染等因素刺激后，造成氣道、肺實質和肺血管發生慢性炎癥，使巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞、內皮細胞等炎癥細胞活化，釋放多種炎癥介質，包括白三烯 B4(LTB4)、IL-8、TNF-α 等〔1〕。短暫而局限的炎癥介質釋放對機體產生保護作用，但長期而廣泛的炎癥介質釋放對機體產生損害作用，造成肺組織結構破壞和(或)促進中性粒細胞炎癥反應。本研究通過測定慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者霧化吸入糖皮質激素前后的血清及誘導痰中IL-8和TNF-α水平變化，探討霧化吸入糖皮質激素對AECOPD患者炎癥介質IL-8和TNF-α水平的影響及COPD的發病機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象 (1)對照組：共20例，男10例，女10例，平均年齡(55±6)歲，為吉林大學第一醫院體檢中心體檢的健康志愿者。(2)46例AECOPD患者為在吉林大學第一醫院呼吸內科住院、并明確診斷為AECOPD(肺功能Ⅱ級和Ⅲ級)的患者，診斷標準依據《慢性阻塞性肺疾病診治指南》〔1〕。分為兩組，即非吸入組和吸入組。非吸入組22例，男11例，女11例，平均年齡(56±8)歲;接受抗炎、多索茶堿等常規治療;療程為2 w。吸入組24例，男12例，女12例，平均年齡(56±7)歲;在常規治療基礎上給予糖皮質激素(布地奈德混懸液2 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml)，每日2次經高壓氧驅動霧化吸入;療程為2 w。入選標準：所有研究對象在入選前進行肺功能測定，記錄第1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)、第1秒鐘用力呼氣容積占預計值的百分比，第1秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)。排除標準：①入選前1個月內應用過全身或吸入糖皮質激素;②并發慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭和肺性腦病者;③有嚴重心、肝、腎、內分泌及其他肺疾病;④有糖皮質激素使用禁忌證者;⑤未按研究方案完成者。

1.2 實驗方法

1.2.1 肺功能測定 所有研究對象在入選前進行肺功能測定，記錄FEV1、第一秒鐘用力呼氣容積占預計值的百分比，FEV1/FVC。按肺功能指標將所有研究對象分為對照組(FEV1/FVC＞70%)、非吸入組和吸入組，吸入組與非吸入組肺功能指標無統計學差異(P＞0.05)。

1.2.2 細胞因子的檢測 采用細胞因子IL-8和TNF-α的ELISA試劑盒(上海西唐生物科技有限公司)，分別測定對照組、非吸入組和吸入組治療前后的外周靜脈血和誘導痰中細胞因子IL-8和TNF-α水平。

2 結果

2.1 血清中IL-8、TNF-α水平比較 治療前非吸入組和吸入組患者血清中IL-8、TNF-α水平明顯高于對照組(P＜0.05)。治療后非吸入組和吸入組患者血清中IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，但仍略高于對照組。治療后非吸入組和吸入組患者血清中IL-8、TNF-α水平比較無統計學差異(P＞0.05)。見表1。

表1 各組血清IL-8、TNF-α水平比較(s)

表1 各組血清IL-8、TNF-α水平比較(s)

與對照組比較：1)P＜0.05，與治療前比較：2)P＜0.05;表2同

組別 n 時間 IL-8(pg/ml)TNF-α(pg/ml)21.43±9.76 30.76±8.47非吸入組 22 治療前 42.88±8.621) 69.86±16.371)治療后 28.55±7.672) 33.84±9.262)吸入組 24 治療前 44.29±7.931) 67.84±12.681)治療后 27.65±8.262) 32.03±8.952)對照組 20 治療前

2.2 誘導痰中IL-8、TNF-α水平比較 治療前非吸入組和吸入組患者誘導痰中IL-8、TNF-α水平無統計學差異(P＞0.05)。治療后非吸入組和吸入組患者誘導痰中IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降(P＜0.05)。且治療后兩組間比較吸入組下降更為明顯(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后誘導痰IL-8、TNF-α水平(s)

表2 兩組患者治療前后誘導痰IL-8、TNF-α水平(s)

組別 n 時間 IL-8(pg/ml)TNF-α(pg/ml)非吸入組 22 治療前58.49±11.28 98.27±18.48治療后 40.83±11.261)52.39±14.251)吸入組 24 治療前 60.07±12.35 96.56±17.73治療后 34.46±9.171)2)44.76±9.801)2)

3 討論

TNF-α和IL-8是機體炎癥反應的重要介質，吸煙、感染、大氣污染等可導致COPD急性加重的因素，均可誘導TNF-α和IL-8明顯增高〔2，3〕。TNF-α和IL-8可以趨化單核細胞和中性粒細胞，誘導多種細胞因子的基因轉錄與表達、合成與釋放，而這些炎癥因子又可以反過來活化炎癥細胞，促進炎癥細胞合成及釋放炎性介質，導致炎癥反應呈瀑布式擴大，形成復雜的炎癥細胞-細胞因子網絡，相互促進，加速局部炎癥的發生發展，最終導致氣道重塑和氣流阻塞的形成。

本研究發現AECOPD患者血清和痰液中IL-8、TNF-α的水平明顯高于對照組，治療14 d后血清和痰液中二者水平明顯降低(P＜0.05)，但仍略高于對照組，且誘導痰中IL-8、TNF-α的水平明顯高于血清中二者的水平。由此可見，IL-8和TNF-α參與了AECOPD的病理生理過程，貫穿于COPD患者氣道炎癥過程的始終，是反映COPD患者是否出現急性感染和評估病情嚴重程度的敏感指標，在COPD的發病機制中占有重要地位，因此二者可以作為治療COPD的新靶點。

糖皮質激素可以抑制 IL-8〔4，5〕、TNF-α 等促炎癥因子的表達〔6〕;收縮小血管，減少滲出和水腫;上調β2腎上腺受體激動劑的敏感性;降低氣道高反應性;減輕急性炎癥和氣道阻塞。用霧化吸入療法直接將藥物送到呼吸道，達到藥物在呼吸道內的高沉積率;肺循環血流豐富，藥物容易被吸收，可迅速發揮治療作用;且避免了對非病變器官的影響，減少全身副作用的發生。本研究發現治療后吸入組AECOPD患者血清中 IL-8、TNF-α水平與非吸入組比較雖略有所下降，但無統計學差異;而治療后吸入組AECOPD患者誘導痰中IL-8、TNF-α水平與非吸入組比較顯著下降(P＜0.05)，說明吸入糖皮質激素的局部抗炎作用優于全身抗炎作用，可以更有效地降低AECOPD患者氣道和肺組織局部炎癥介質的水平，能夠達到較常規治療更好的治療效果。

綜上所述，霧化吸入糖皮質激素可明顯減輕AECOPD患者的氣道炎癥，局部抗炎效果優于全身抗炎效果，代替或減少了全身用藥，可作為糖皮質激素治療的另一選擇，是治療AECOPD的有效方法。

1 中華醫學會分會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南〔J〕.中華內科雜志，2007;46(3)：254-61.

2 Wilkinson TM，Patel IS，Wilks M，et al.Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2003;167(8)：1090-5.

3 Pei XH，Nakanishi Y，Inoue H，et al.Polycyclic aromatic hydrocarbons induce IL-8 expression through nuclear factor kappa B activation in A549 cell line〔J〕.Cytokine，2002;19(5)：236-41.

4 Amstrong WS，Katz JT，Kazanjian PH.Human immunodeficiency virus-associated fever of unknown origin：a study of 70 patients in the United States and review〔J〕.Clin Infect Dis，1999;28：341-5.

5 Mercado N，To Y，Ito K，et al.Nortriptyline reverses corticosteroid insensitivity by inhibition of phosphoinositide-3-kinase-δ〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2011;337(2)：465-70.

6 Beutler B，Krochin N，Milsark IW，et al.Control of cachectin(tumor necrosis factor)synthesis：mechanisms of endotoxin resistance〔J〕.Science，1986;232(4753)：977-80.