右美托咪定對食管癌患者圍術期免疫功能的影響

袁 靜 盧航青 鄭 康 景 亮 (東南大學附屬中大醫院麻醉科，江蘇 南京 20009)

右美托咪定是一種新型的ɑ-2受體激動劑，作為麻醉輔助用藥具有鎮靜、鎮痛、抑制交感活性等優點，已被廣泛應用于臨床。研究表明外科手術的患者，術后免疫功能處于抑制狀態，手術干擾越大，免疫抑制作用越強〔1〕。術后的免疫抑制，將增加術后感染和腫瘤播散的概率，不利于術后的恢復。食管癌根治術手術創傷較大，應激反應強，對生理干擾較大〔2，3〕。因而探討減少患者應激反應和避免加深免疫抑制的麻醉方法，對促進患者康復有積極臨床意義。本研究擬觀察右美托咪定用于此類手術對患者圍術期免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇期全麻下行食管癌根治手術的患者40例，年齡40～65歲，體重50～80 kg，ASAⅠ～Ⅱ級，術前心、肺、肝、腎功能無明顯異常，無內分泌、代謝、自身免疫性疾病，無激素、鎮痛藥物長期使用病史，圍術期無輸血史。采用隨機數字表法，將患者隨機分為右美托咪定組(D組，n=20)和對照組(C組，n=20)。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 兩組患者麻醉前30 min均肌注東莨菪堿0.3 mg、哌替啶(杜冷丁)50 mg，入室后監測平均動脈壓(MAP)、心率(HR)、脈搏血氧飽和度(SpO2)。D組在麻醉誘導前右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司提供)0.5 μg/kg(用生理鹽水配制成 4 μg/ml)10 min靜脈泵入，之后以0.4 μg·kg－1·h－1持續泵入至關胸時〔4〕;C 組靜脈泵注等體積的生理鹽水。兩組誘導均使用芬太尼3 μg/kg、維庫溴銨1 mg/kg、異丙酚2 mg/kg后行雙腔氣管插管，機械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg，術中持續監測呼出氣體七氟烷濃度(ETsev)、聽覺誘發電位指數(AAI)。調整呼出氣體七氟烷的濃度在1.0～1.2 MAC維持AAI＜40，如血壓仍高于基礎值的20%時，給予芬太尼0.05～0.1 mg/次，每間隔1 h追加維庫溴胺首劑1/2～1/3。兩組術后均使用靜脈自控鎮痛(PCIA：舒芬太尼3 μg/kg+恩丹司瓊16 mg+生理鹽水至100 ml)〔5〕。

1.3 觀察指標 兩組患者均在術前(T0)、術畢(T1)、術后24 h(T2)、48 h(T3)抽取非輸液側靜脈血5 ml，測術前、術畢的血糖及CPR值。取1 ml放入抗凝試管中混勻，使用FACSCalibur流式細胞儀(美國 BD公司)測定T細胞亞群CD3、CD4、CD8及NK水平，計算CD4/CD8。取2 ml血液4 000 r/min離心15 min，取上清液，－20℃冰箱保存待檢，ELISA法(試劑盒由上海研吉生物科技有限公司提供)測定血清IL-2、IL-10濃度〔6〕。

1.4 統計學分析 所有統計均在SPSS17.0中完成，數值變量資料以s表示，組內比較采用單因素方差分析，組間比較采用團體t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者的一般情況及術中情況比較 兩組患者的一般情況、手術時間、術中輸液體總量、出血量無明顯差異(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般情況及術中情況比較( s ，n=20)

表1 兩組患者的一般情況及術中情況比較( s ，n=20)

指標 右美組(D組)對照組(C組)56±6 57±5性別(男/女)11/9 13/7體重(kg)60±10 62±7身高(cm)169±5 167±6手術時間(min)195±34 206±26輸液量(ml)1 545±98 1 500±127出血量(ml)年齡(歲)245±35 278±38

2.2 兩組患者手術前后血糖、CPR值比較 兩組患者在T1時血糖及CPR值均升高，C組較D組升高明顯，差異有統計學意義(P ＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術前后血糖、CPR值比較( s ，n=20)

表2 兩組患者手術前后血糖、CPR值比較( s ，n=20)

與T0比較：1)P＜0.05;與D組比較：2)P＜0.05;下表同

T0 T1血糖(mmol/L)D組 5.11±0.46 6.6±0.921)指標 組別C組 4.78±0.54 8.4±1.481)2)CPR(mg/dl)D組 1.08±0.12 1.25±0.141)C組 1.10±0.15 1.46±0.161)2)

2.3 兩組患者各時點T細胞亞群及NK水平比較 與T0比較兩組在T1時CD3、CD4、CD4/CD8均降低，C組較D組顯著降低(P ＜0.05)，C 組 CD3、CD4、CD4/CD8在 T2、T3時繼續降低，與D組比較降低明顯;在T1時兩組NK水平均升高，D組較C組升高明顯(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者各時點T細胞亞群及NK水平比較(s，n=20，%)

表3 兩組患者各時點T細胞亞群及NK水平比較(s，n=20，%)

指標 組別59±11 60±12 C組 67±14 48±121)2) 46±131)2) 50±101)2)CD4 D組 36±5 27±101) 31±9 34±6 C組 37±8 22±61)2) 20±71)2) 26±51)2)CD8 D組 28±7 27±8 26±7 26±6 C組 29±9 26±11 24±9 23±7 CD4/CD8 D組 1.29±0.41 1.09±0.401) 1.18±0.39 1.29±0.35 C組 1.25±0.55 0.88±0.291)2)0.83±0.251)2)1.13±0.471)2)NK D組 19±5 34±91) 21±6 19±7 C組 17±7 25±81)2)T0 T1 T2 T3 CD3 D組 63±11 54±101)18±5 16±5

2.4 兩組各時點IL-2、IL-10濃度的比較 與T0比較，D組各時點IL-2、IL-10濃度差異無統計學意義(P＞0.05)。與T0比較，C組在T1、T2時刻IL-2濃度降低，較D組也明顯降低(P＜0.05);與T0比較，C組在 T2、T3時刻 IL-10濃度升高(P＜0.05)，較D組也明顯升高(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組各時點IL-2、IL-10濃度的比較( s ，n=20，pg/ml)

表4 兩組各時點IL-2、IL-10濃度的比較( s ，n=20，pg/ml)

指標 組別94±9 89±8 90±8 92±11 C組 96±11 75±71)2) 67±91)2) 86±7 IL-10 D組 30±7 28±9 25±5 26±3 C組 28±6 29±6 35±71)2) 38±51)T0 T1 T2 T3 IL-2 D組

3 討論

右美托咪定是一種新型的高選擇性α-2腎上腺素受體激動劑，主要作用于中樞的藍斑核和脊髓后角突出后膜的α-2受體，具有鎮靜、鎮痛及抗交感作用，其臨床應用范圍很廣。研究表明在0.5 μg/kg劑量即可產生明顯的鎮靜作用，可以抑制傷害性刺激誘發的應激反應，劑量越大臨床效應強度無明顯差異，但副作用增加〔7，8〕。因此，本實驗選用臨床常用劑量0.5 μg/kg 10 min 泵入，維持劑量 0.4 μg·kg－1·h－1。

圍術期的許多因素均可影響患者的免疫功能，目前認為外科手術創傷應激反應引起的機體神經內分泌系統改變是外科手術免疫抑制的主要原因。CPR是一種重要的應激蛋白，主要由肝細胞合成，在應激狀態下明顯升高，可以反映手術的侵襲程度。高血糖血癥是創傷和手術應激反應的重要特征〔9〕。本實驗中兩組術畢血糖及CPR值均較術前升高，對照組升高較右美組明顯，證實了右美可以在一定程度上減少手術創傷產生的應激反應。

抗腫瘤免疫以細胞免疫為主，效應細胞以T淋巴細胞和NK細胞為主。CD3+標記外周所有成熟的T淋巴細胞，代表細胞免疫的總體水平，又可分為CD4+(輔助性T淋巴細胞Th)和CD8+(殺傷性T淋巴細胞CTL)兩個亞群。CD4+/CD8+平衡尤為重要，CD4+/CD8+降低是免疫抑制的重要標志。本實驗中，所有患者T1時 CD3、CD4、CD4/CD8均較T0時降低，證實了術后患者出現了一定程度的免疫抑制。與對照組比較，右美組CD3、CD4、CD4/CD8在T1時下降的幅度小，對照組 CD3、CD4、CD4/CD8值在T2、T3時繼續下降，與右美組比較也均有降低，說明右美組減輕了術后的免疫抑制，并且免疫功能恢復得更快。

NK細胞是廣譜的殺傷細胞，是機體抗腫瘤的第一道防線，NK細胞活性的降低導致腫瘤易發生遠處轉移。本實驗中NK細胞在T1時立即升高，這與劉江惠等〔10〕的研究是一致的。右美組較對照組升高明顯，說明右美組免疫保護作用更強。

細胞因子是由免疫細胞分泌的起調節作用的活性因子，機體內細胞因子水平以及細胞因子的產生能力反映了機體細胞免疫功能狀態。其中IL-2和IL-10是在免疫應答中起關鍵作用的細胞因子，研究表明手術后免疫抑制與IL-2生成的減少及IL-10水平升高有密切關系。IL-2主要由CD4+Th1細胞分泌，可刺激CD8+CTL的增殖和分化，激活NK細胞。IL-10是免疫抑制因子，通過多方面機制抑制細胞免疫功能，包括抑制抗原提呈細胞的抗原提呈能力、抑制CD4+Th1細胞分化和細胞因子合成、抑制CD8+CTL的增殖和細胞毒作用，亦可抑制腫瘤細胞對NK細胞的敏感性，削弱NK細胞的抗腫瘤作用。本實驗中，與T0比較，對照組IL-2的濃度在T1、T2時下降明顯，IL-10在T2、T3時刻升高;而右美組IL-2、IL-10在各時點的分泌無明顯變化。說明對照組術后的免疫抑制程度較右美組嚴重。

綜上所述，全麻下行食道癌手術時，使用右美托咪定減輕了術后的免疫抑制，可能與右美減少了手術創傷的應激反應有關，其作用機制有待進一步研究。

1 楊忠信，趙 松.食管癌患者圍術期監測血清CEA、CA125、CA19-9和βHCG的臨床意義〔J〕.中國老年學雜志，2010;30(4)：466-8.

2 許忠玲，徐興國，崔松勤.鹽酸右美托咪定對食管癌根治術患者圍術期血糖、β-內啡肽、TNF-α及IL-6表達的影響〔J〕.第二軍醫大學學報，2010;31(12)：1330-2.

3 馮艷平，李廷坤，盧錫華，等.氟比洛芬酯對食管癌根治術后芬太尼病人自控靜脈鎮痛時細胞免疫功能的影響〔J〕.中華麻醉學雜志，2009;29(9)：773-6.

4 李彥文，歐陽文，汪賽贏，等.不同劑量右旋美托咪啶的鎮靜效應〔J〕. 臨床麻醉學雜志，2010;26(7)：580-2.

5 張云鋒，田 明，王天平，等.術中應用重組人白細胞介素-2對食管癌患者術后免疫功能恢復的影響〔J〕.陜西醫學雜志，2010;39(10)：1372-3.

6 仲吉英，張 濤，黃 騰，等.鞘內注射右美托咪啶對骨癌痛大鼠脊髓背角磷酸化cAMP反應元件結合蛋白表達的影響〔J〕.中華麻醉學雜志，2011;31(4)：446-8.

7 鮑勃·楊，熙贊·康，斯妍娜，等.右美托咪定的實驗研究和臨床應用〔J〕. 臨床麻醉學雜志，2011;27(10)：1034-40.

8 劉先保，張春芳，詹 鴻，等.右美托咪定在產后出血致多器官功能障礙綜合征肺免疫及肺保護中的作用〔J〕.廣東醫學，2012;33(8)：1053-6.

9 曹銘輝，何惠燕，紀風濤，等.右美托咪定緩解神經病理性疼痛大鼠的痛覺過敏并抑制背根神經節內p-ERK信號通路的激活〔J〕.中華實驗外科雜志，2011;28(5)：789-92.

10 劉江惠，李建濤，賀宇彤，等.食管癌賁門癌患者T淋巴細胞、NK細胞免疫功能檢測及意義〔J〕.中國老年學雜志，2010;30(6)：729-31.