分子靶向治療肺癌的應用進展

李勇 林愛花

肺癌是最常見惡性腫瘤之一，其為全球癌癥死亡的首位[1]。肺癌的傳統治療方法主要有手術，化療，放療，免疫治療和中醫中藥等.近年來，隨著分子生物學和人類基因組學的發展，人們對肺癌癌變，侵襲轉移的分子機理，以及一些生物信號傳導通路的認識有了進一步的加深，為肺癌的早期診斷和開發新的治療方法提供了機會[2]。分子靶向治療就是一種新的治療肺癌的方法。本文主要介紹分子靶向療法治療肺癌的進展。

1 分子靶向治療的前期診斷

要做分子靶向治療，需要先進一步明確診斷，確定病理類型。因為分子靶向治療主要對EGFR基因突變的腺癌的治療效果更好[3]，其具體特征為東方人、女性、不吸煙、肺腺癌患者。臨床統計表明，該類人群治療的有效率在30%，疾病控制率在腺癌中達到60%，但對于鱗癌療效不如化療。只要在使用前檢測患者體內是否有符合條件的基因，判斷其腫瘤細胞上是否有符合條件的位點，就可以預知該藥物是否會奏效，這樣的檢測被稱為基因突變檢測。只有特定基因突變的腫瘤患者，才適用于口服靶向藥物治療。如果有痰的話可以痰查癌細胞確定病理類型，也可以考慮肺穿刺活檢，確定是否為EGFR基因突變者后可以考慮是否進行分子靶向治療。

2 分子靶向藥物

分子靶向藥物雖然只有數十年的歷史，但是由于療效明確，不良反應輕的特點，迅速在臨床得以應用，被稱為治療肺癌的四大療法之一，即手術、放射治療、化學治療、分子靶向治療。分子靶向藥物與既往抗癌藥物的主要區別[4]，見表1:

表1 分子靶向藥物與既往抗癌藥物的主要區別

根據藥物的性質和作用靶點的不同，常用的肺癌分子靶向藥物主要有以下兩類:

第一類是針對腫瘤血管的，包括抗血管內皮細胞生長因子的單克隆抗體和血管內皮抑素。前者的代表藥物是阿瓦斯丁(Avastin，貝伐單抗)，后者的代表藥物是國產的恩度(Endostar)。

第二是作用于腫瘤細胞信號傳導通路的小分子物質，比較常見的是腫瘤表皮生長因子受體抑制劑，代表藥物包括易瑞沙(吉非替尼)、特羅凱(厄羅替尼)等[5]，這類藥物臨床應用較為普遍。

3 分子靶向藥物治療的弊端

3.1 分子靶向藥物應用的局限性 專家指出，盡管靶向藥物對治療腫瘤有著突出的優點，但是不是所有腫瘤患者都可以口服靶向藥物進行治療，靶向藥物只適用于特定基因突變患者。臨床研究發現，在肺癌患者中，EGFR基因突變的發生率大約為30%。

3.2 腫瘤對藥物產生耐藥性 分子靶向藥物治療一段時間患者會產生耐藥性，極大限制了分子靶向藥物的應用。分子靶向藥物耐藥性可分為原發耐藥和繼發耐藥[6]。原發耐藥指的是應用分子靶向藥物治療后病情未得到緩解，或雖經最初治療有效，6個月內病情出現再度進展者[7]。繼發耐藥是指在應用分子靶向藥物治療后有效，但又發生惡化。應用吉非替尼治療非小細胞肺癌過程中，發現相當一部分患者應用本藥物并未顯示出預期的治療效果，這就表明這部分患者存在對于吉非替尼的原發耐藥[8]。

3.3 藥物的副作用 雖然靶向藥物的不良反應很小，但是還存在一定的副作用。易瑞莎和特羅凱是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，對濾泡和濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路有干擾，常見的毒副反應是腹瀉、痤瘡樣皮疹、瘙癢、皮膚干燥[9]。發生率20%以上，惡心嘔吐發生率15%，一般見于服藥后一個月內，通常是可逆性的。有極少一部分患者在接受以上兩種藥物后出現間質性肺病，一旦確診應當立即停藥。貝伐單抗常見不良反應是高血壓、蛋白尿、血栓證等。

4 分子靶向治療在基因水平的研究進展

4.1 微小RNA表達譜 隨著對腫瘤發生機制研究的深入，研究人員發現，通過檢測基因表達譜和微小RNA(micmRNA，miRNA)表達譜的差異，可在分子水平上對腫瘤進行精確的分類和分級[10]。而且miRNA表達譜作為分子標志用于指導肺癌等腫瘤的診斷和治療也同樣顯示了重要的臨床應用前景。研究表明，5 種 miRNA 組合(miR-34 c-5p、miR-34a、miR-25、miR-191和let-7a)能夠準確地區分肺腺癌和肺鱗癌[11]。

4.2 新靶點EML4-ALK融合基因的研究進展 2007年日本學者Soda等首次發現EML4-ALK(棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶)融合基因，近期又發現與EGFR突變和K-ras突變的不共存現象以及含有該基因患者的鮮明臨床特征，提示該靶點可能是非小細胞肺癌異性較高的又一分子標記物[12]。研究表明，EML4-ALK是NSCLC發生發展中獨立而又關鍵的分子靶點，與EGFR突變的優勢人群重疊，且與EGFR-TKI耐藥有關，因此，對新靶點EML4-ALK融合基因的研究前景廣闊。

5 展望

面對日益增多的化療和靶向治療藥物，如何根據每例患者的分子生物學改變(基因突變、DNA復制數量、體內酶代謝水平、腫瘤標志物改變)選擇個體化的治療方案，這將是今后一段時間的重點研究方向，也是提高肺癌治療水平、延長患者長期生存的關鍵措施。涉及除了常規應用的臨床病理分型、分期外，還應該建立肺癌的分子分期、靶點分型系統，應設計針對每例患者特點的個體化治療方案，而不是簡單的化療或靶向治療。EGFR基因突變檢測指導EGFR-TKI類的選擇就是一個良好的開端，今后也將會有更多的分子靶向指標指導我們選擇個體化的治療方案[13]。

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[13]韓寶惠.肺癌分子靶向治療的現狀與挑戰.中華結核和呼吸雜志，2007，30(2):83-85.