應用抗生素前腦脊液培養對治療細菌性腦膜炎的作用

成鋼衛，羅麗敏，李水彬

（梅州市人民醫院神經內二科，廣東 梅州 514031）

在中樞神經系統感染中，細菌性腦膜炎仍是致死的最主要原因。雖然近年來隨著衛生條件的改善和疫苗的接種，細菌性腦膜炎的發病率逐漸降低，但一些少見菌種的感染時有發生，同時細菌性腦膜炎常常由于其發病急驟，短期致命，或在治療過程中產生耐藥，病情遷延不愈，故細菌性腦膜炎的治療不容忽視。我國目前抗生素濫用明顯，細菌性腦膜炎病人通常在診所等最基層的醫療單位已經開始應用抗生素。本研究通過對已使用及未使用抗生素的細菌性腦膜炎病人腦脊液培養結果的對比，探討應用抗生素前腦脊液培養在治療細菌性腦膜炎中的作用。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2004—2013 年，入住我院的細菌性腦膜炎病人136例，其中男82例，女54例；年齡15～58歲；病程1～10 d。細菌性腦膜炎根據腦脊液檢查結果、臨床表現、顱腦影像學表現及治療效果確診。所有病人均無嚴重的免疫性疾病、先天性心臟病，發病前無嚴重的肝腎功能障礙，排除顱腦外傷、手術、腰椎穿刺所造成的中樞感染。病人表現為不同程度的頭痛和（或）發熱，體溫36.3～40.1℃，32例存在意識障礙。所有病人的腦脊液標本均行細菌培養，其中應用抗生素前培養48例（用藥前培養組），應用抗生素后培養88例（用藥后培養組）。兩組年齡、性別、病程、腦脊液壓力、腦脊液細胞數、腦脊液蛋白含量及意識障礙差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較（±s）

表1 兩組基線資料比較（±s）

組 別 n 年齡（歲）男性（例）意識障礙（例）腦脊液壓力（p／k Pa）腦脊液細胞數（ω／10 8·L－1）腦脊液蛋白含量（ρ／g·L－1）病程（t／d）用藥前培養組 48 24.9±10.0 34 8 2.42±0.46 20.95±17.90 1.90±1.43 3.5±2.1用藥后培養組 88 24.5± 9.5 63 24 2.33±0.44 25.28±20.63 2.27±1.49 3.6±2.3

1.2 治療方法

有意識障礙病人在經濟條件許可情況下，首選美羅培南2.0 g靜脈滴注，每8 h用1次；其余病人在無藥敏試驗結果前常規用頭孢曲松2.0 g靜脈滴注，每天1次。然后根據藥敏結果或病情調節用藥，所使用抗生素還包括苯唑西林、氯霉素、利福平、左旋氧氟沙星、萬古霉素、莫西沙星、頭孢他啶。

1.3 觀察指標

主要觀察用藥前后腦脊液培養的陽性率、菌種，兩組病人的死亡人數及住院時間。

1.4 統計學處理

采用PPMS 1.5［1］軟件進行統計處理，兩組間比較用χ2和t檢驗，以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結 果

腦脊液培養陽性26例，其中腦膜炎雙球菌4例，肺炎克雷伯桿菌2例，葡萄球菌8例，豬鏈球菌1例，陰溝腸桿菌3例，大腸桿菌4例，蠟樣芽孢桿菌1例，變形桿菌1例，肺炎球菌2例。用藥后培養組腦脊液培養陽性者0例，用藥前培養組腦脊液培養陽性者26例（54%），兩組比較差異有統計學意義（χ2＝71.360，P＜0.01）。用藥前培養組有3例（6.3%）病人死亡，用藥后培養組有12例（13.6%）病人死亡，兩組比較差異無統計學意義（χ2＝1.727，P＞0.05）。兩組共有15例病人死亡，故在計算平均住院時間時均剔除了死亡病例數。用藥前培養組平均住院時間為（16.3±1.9）d，用藥后培養組平均住院時間為（22.4±5.2）d，兩組比較差異有統計學意義（t＝6.006，P＜0.01）。

3 討 論

細菌性腦膜炎通常發病急驟，病死率高［2］。醫生傾向于第一時間內盡快應用抗生素，在以往的診療過程中，細菌性腦膜炎腦脊液培養很難有陽性結果，目前一些研究也顯示培養陽性率（2.9%）偏低，所以臨床上一度忽視了腦脊液培養的重要性［3］。但臨床工作中的一些偶然病例（考慮病毒性中樞感染，腦脊液細菌培養結果陽性）卻逐漸糾正了我們的錯誤認識，腦脊液細菌培養陽性率低的原因很可能是培養前已應用抗生素。本研究中未應用抗生素前腦脊液培養結果顯示了很高的陽性率，證實了我們的想法。所以，懷疑中樞感染病人未用藥前即行腦脊液培養應作為一種常規執行。

本研究結果還顯示，在未留取腦脊液樣本培養之前即應用抗生素，病人的病程明顯延長，故應在應用抗生素之前留取腦脊液標本進行培養。一旦應用抗生素后再行腦脊液培養，培養陽性率接近零，給以后的診斷及治療造成了極大的困難［4］。本研究培養顯示的致病菌與傳統致病菌有所差異，同時常見致病菌也有所不同（本研究以革蘭陽性球菌較常見），可能與本研究入選人群年齡及樣本量偏少有關，也可能隨著近年抗生素的濫用，細菌性腦膜炎致病菌的種類及抗藥性發生了明顯的變化。本研究3例腦膜炎雙球菌感染病人（16～17歲），都是在疫苗接種后血清抗體明顯下降階段發病，而且藥敏試驗顯示對常規的磺胺類、青霉素、頭孢曲松均不敏感，對頭孢他啶及美羅培南等敏感。尤其是一些葡萄球菌首次培養結果顯示對頭孢曲松及萬古霉素敏感，但使用頭孢曲松治療數天后病人病情及腦脊液情況在好轉的情況下又復加重（提示耐藥菌優勢繁殖）［3］，如果沒有初次藥敏試驗結果的提示，以后如何應用抗生素將成為極大的問題。同時，有些葡萄球菌感染所致的中樞感染，腦脊液表現很難與結核性腦膜炎的表現相鑒別［5］，而且利福平本身對一些革蘭陽性球菌具有抗菌活性，如果在沒有腦脊液培養結果的情形下，這類感染的治療將更加令人困惑，病人到底是結核性還是細菌性腦膜炎，甚或是兩種細菌的混合感染，病人是單獨應用萬古霉素還是聯合抗結核治療等諸多問題難以解決。

本文兩組病死率不同，但差異無統計學意義。原因可能為：對于一些危重病人我們開始就經驗性使用美羅培南；本研究納入病人數量較少，易造成統計學上的偏差。

近年來一些罕見細菌感染時常發生，而且其對常規抗生素不敏感，起病兇險，可在短期內致命。本研究豬鏈球菌2型感染病人［6］，手指被豬牙割傷后發病，24 h后病人意識障礙，經培養證實為豬鏈球菌2型感染，積極抗感染治療后痊愈。另外1例蠟樣芽孢桿菌感染病人藥敏試驗結果顯示對喹諾酮類藥物敏感［7］，雖然這類藥物很少被用于中樞感染的治療，但病人用藥后病情明顯好轉，故用藥前腦脊液的培養在細菌性腦膜炎治療中的地位非常重要，必須給予足夠的重視。雖然目前腦膜炎的致病菌基本上對美羅培南或萬古霉素敏感，但上述藥物的價格昂貴，病人難以承受，而且上述藥物的濫用同樣可以導致耐藥菌的廣泛出現［3］。所以對于細菌性腦膜炎病人，及時在應用抗生素前行腦脊液的培養可明顯提高腦脊液培養的陽性率，為以后的治療明確方向，明顯縮短住院時間，應作為一種規范常規執行。

［1］周曉彬.醫用統計學軟件PPMS 1.5在醫學科學研究中的應用價值［J］.青島大學醫學院學報，2011，47（6）：504－506.

［2］GOLDACRE M J，MAISONNEUVE J J.Mortality from meningococcal disease by day of the week：English national linked database study［J］.J Public Health（Oxf），2013［Epub ahead of print］.

［3］REZAEIZADEH G，POURAKBARI B，ASHTIANI M H.Anti microbial susceptibility of bacteria isolated fro m cerebrospinal fluids in an Iranian referral pediatric center，1998—2008［J］.Maedica（Buchar），2012，7（2）：131－137.

［4］WU H M，CORDEIRO S M，HARCOURT.Accuracy of real－time PCR，gram stain and culture for streptococcus pneumoniae，neisseria meningitidis and haemophilus influenzae meningitis diagnosis［J］.BMC Infect Dis，2013，13：26.

［5］JONGELING A C，PISAPIA D.Pearls and Oy－sters：tuberculous meningitis：not a diagnosis of exclusion［J］.Neurology，2013，80（4）：e36－39.

［6］BAENA I M，FERNANDEZ C，SANCHEZ J.Streptococcus suis type 2：emerging pathogen producer of meningitis［J］.Rev Esp Qui mioter，2012，25（4）：293－294.

［7］HORII T，TAMAI K，NOTAKE S.Bacill us cereus bloodstream infection in a preter m neonate complicated by late meningitis［J］.Case Rep Infect Dis，2012，2012：358789.