惡性血液病血栓形成的臨床分析

陳委娜，李廣倫，劉竹珍

（青島大學醫學院附屬醫院血液內科，山東 青島 266003）

血液系統惡性腫瘤往往以出血為突出表現，實體瘤以血栓形成較常見。然而研究顯示，惡性血液病血栓形成的危險性與實體瘤相似甚至更高，且血栓常與出血并存，給臨床判斷帶來一定困難，甚至忽視血栓的存在，貽誤治療，嚴重影響病人的生存質量和預后［1］。目前，國內外對血液病病人發生血栓的個案報道日益增多，但大規模的病例研究仍少見。本文通過對874例惡性血液病病人進行臨床分析，旨在探討惡性血液病血栓形成的臨床特點及危險因素，為血栓的及時發現與防治提供依據。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2007年4月—2012年3月，我科住院的急性白血病（AL）、多發性骨髓瘤（MM）、惡性淋巴瘤病人共874例，包括急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）90例，急性非淋巴細胞白血病（AML）289例（其中不含APL），急性淋巴細胞白血?。ˋLL）96例，分類不明AL者6例，MM者179例，霍奇金淋巴瘤（HL）19例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）192例，A ML合并NHL者1例，APL合并髓外漿細胞瘤1例，APL合并NHL者1例。男501例，女373例；年齡12～88歲，平均（48.82±17.21）歲。確診并證實發生血栓者51例，占5.84%。

1.2 研究方法

回顧性分析病人血栓發生與血液病類型、血栓部位、血栓發生時間、治療情況及預后的關系，并對所有病人根據有無血栓事件就性別、年齡、血液病類型、吸煙及合并癥等進行危險因素分析。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理，危險因素單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析模型。

2 結 果

2.1 血栓形成與血液病種類的關系

2.1.1 AL 血栓發生率5.20%（25／481），包括M11例，M2a4例，APL 8例，M4Eo2例，M5b5例，ALL 2例，分類不明者3例，其中2例 M2a、2例M5b、1例分類不明者發生二次血栓，1例ALL病人同時發生下肢深靜脈和肺栓塞。

2.1.2 MM 血栓發生率8.94%（16／179），包括Ig A型3例，Ig G型7例，輕鏈型3例，不分泌型3例，其中Ig G型有3例發生二次血栓，1例發生三次血栓。

2.1.3 NHL 血栓發生率4.17%（8／192），包括彌漫大B型2例，B系淋巴漿細胞樣型1例，小B淋巴細胞型1例，不能分類的B細胞型1例，血管免疫母細胞性T細胞型1例，外周T細胞型1例，NK／T細胞型1例，其中1例黏膜相關彌漫大B細胞型和1例血管免疫母細胞性T細胞型均發生二次血栓。

2.1.4 合并兩種血液惡性疾病 A ML－M2a型合并NHL蕈樣真菌病者發生血栓1例，APL合并髓外漿細胞瘤者發生血栓1例，共占合并兩種血液病病人的66.67%（2／3）。

2.2 血栓發生部位

本文有51例病人共發生血栓64例次，其中1例（1.59%）病人同時發生肺栓塞（PE）和下肢深靜脈血栓。以腦栓塞和心肌梗死最常見，均占23.44%（15／64），余依次為下肢深靜脈血栓21.88%（14／64），彌散性血管內凝血（DIC）18.75%（12／64），PE 4.69%（3／64），深靜脈置管栓塞3.13%（2／64），上肢靜脈血栓、眼底動脈栓塞和下肢動脈栓塞各1.56%（1／64）。見表1。

表1 不同類型血液病血栓形成部位分布（例次）

2.3 血栓發生時間

63例次血栓中，8例次發生于確診血液病前至少5年，占12.70%；5例次發生于確診前1～5年，占7.94%；7例次發生于確診前1個月～1年內，占11.11%；17例次發生于確診1個月內（包括確診時發現），占26.98%；11例次發生于確診2～6個月內，占17.46%；11例次發生于確診7個月～2年，占17.46%；4例次發生于確診2年以后，占6.35%。

2.4 治療因素分析

2.4.1 化療 本文共有29例次（46.03%）血栓發生于開始化療后，其中化療3個療程以內發生10例次（34.48%），4～9個療程9例次（31.03%），第10療程5例次（17.24%），10個療程以上者發生5例次（17.24%）。82.76%（24／29）的血栓于化療10個療程內發生。

2.4.2 其他可能促使血栓形成的藥物 3例發生血栓時正在應用止血藥物，包括酚磺乙胺、血凝酶、氨甲苯酸，其中2例同時應用至少一種細胞刺激因子，包括粒細胞集落刺激因子（G－CSF）、白細胞介素－11（IL－11）和促紅細胞生成素；另有2例發生血栓時正在應用至少一種細胞刺激因子；16例發生血栓的MM病人中8例長期服用沙利度胺。

2.4.3 感染和深靜脈置管 17例次發生血栓時存在感染，9例次有深靜脈置管，另有1例次發生于透析期間。

2.5 預后

本文43例次血栓發生于血液病確診后，其中8例次（18.60%）為導致病人死亡的直接原因，包括肺栓塞1例次，急性心肌梗死2例次，DIC 5例次。

2.6 血液病發生血栓危險因素

2.6.1 單因素分析 納入血液病發生血栓危險因素主要有：性別、年齡、腫瘤類型、吸煙指數、合并癥。結果顯示，血栓發生與男性、≥50歲、APL、ALL、類型不明AL、MM、合并其他腫瘤、吸煙指數≥400、高血壓、糖尿病、冠心病及靜脈曲張有關（χ2＝2.763～34.984，P＜0.10）而與 A ML、HL、NHL、腎功能不全、乙型肝炎、3個月內有無手術創傷等均無關（P＞0.10）。見表2。

表2 血液病發生血栓的單因素分析（例）

2.6.2 多因素Logistic回歸分析 以相關因素為自變量，以血栓的發生為因變量，行非條件Logistic回歸分析，結果顯示，排除其他影響因素后，男性、≥50歲、APL、分類不明AL、MM、合并其他腫瘤、糖尿病、冠心病、靜脈曲張是獨立的危險因素。見表3。

表3 血栓形成相關因素Logistic回歸分析

3 討 論

血栓形成為惡性腫瘤病人的常見并發癥，嚴重影響病人的生存質量及預后［2］。本研究874例惡性血液病病人中，5.84%發生血栓，這一結果可能更高，因部分病人中途放棄治療而未能記錄。其中APL和MM病人血栓發生率最高，分別為8.89%和8.94%。血栓發生部位以腦栓塞和心肌梗死最常見。18.60%的血栓形成直接導致病人死亡。

應警惕血栓形成可能為惡性腫瘤的先兆，血栓可發生于腫瘤確診前數年至確診后數年。一項大規模調查研究顯示，惡性腫瘤病人的血栓發生率在腫瘤診斷后的最初幾個月最高，隨著時間推移逐漸降低［3］。本研究中12.70%的血栓發生于確診血液病前至少5年，7.94%發生于確診前1～5年，之后出現一個高峰，即確診前1年～確診后2年內（73.02%），其中確診6個月內發生率最高（44.44%）。由于惡性血液病特別是AL自然病程很短，目前尚無足夠證據認為發病前1年以上的血栓發生與血液病有關。

惡性腫瘤與血栓的關系密切而復雜。研究表明，惡性腫瘤病人常伴有高凝狀態，也稱血栓前狀態，它是由各種病理因素引起的機體血管內皮細胞受到損傷，凝血、纖溶以及體內抗凝系統等功能失調所導致血液凝固性增高，有利于血栓形成的一種病理狀態。本研究結果顯示，高齡、高吸煙指數、冠心病、合并其他腫瘤、APL、分類不明AL、MM是惡性血液病血栓形成的獨立危險因素。

由于血栓與血液系統密不可分，惡性血液病病人的血栓形成具有其特殊性。①白血病細胞胞體大、變形性差，易出現白細胞淤滯綜合征，阻塞微血管，甚至進一步阻塞動靜脈。研究證明，APL病人外周血白細胞高低是有無DIC的一個重要危險因素［4］。APL細胞胞漿內含量豐富的溶酶體顆粒有強烈的促凝作用，易導致DIC。本研究中APL病人共發生血栓8例次，均表現為DIC，占所有DIC者的66.67%。②MM產生大量M蛋白，可導致高黏滯血癥。沙利度胺可使血漿中D－二聚體水平升高，有促進 MM 病人血栓形成的危險［5］。本研究中MM血栓發生率8.94%，以輕鏈型最高（15.79%），其次為Ig G型（10.45%）。7例Ig G型病人中3例發生二次血栓，1例發生三次血栓，進一步證實高凝狀態的存在。發生血栓的MM病人中半數曾長期服用沙利度胺，表明沙利度胺可能參與了血栓形成，有待加大樣本量進一步研究。③淋巴瘤多于病情進展、全身嚴重感染時發生血栓。淋巴瘤侵犯骨髓后，形成淋巴瘤細胞白血病，具有與AL相似的血栓形成特征。④化療周期較長，化療藥物對人體凝血功能的影響更為持久。本研究中有46.03%的病人血栓發生于開始化療后，其中化療3個療程內發生者占34.48%，顯示了化療對血栓的促進作用。因應用止血藥物和細胞刺激因子、感染、深靜脈置管等幾乎發生于所有化療病人，未進行危險因素分析。APL、分類不明AL和MM較除外APL的A ML、ALL、淋巴瘤更易發生血栓，分析可能與疾病本身特點和治療方案不同有關。

目前，對具有血栓高危因素的實體瘤病人進行預防性抗凝已達成共識，而惡性血液病病人常伴嚴重的血小板減少，其預防性抗凝尚缺乏大規模前瞻性對照試驗的支持。臨床醫生應重視惡性血液病的血栓前狀態，警惕具有危險因素的血液病發生血栓的可能性，綜合考慮，權衡利弊，及時給予恰當的血栓預防措施，減少血栓形成。

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