中藥辨證組方對慢性腎臟病3期的腎保護作用:315例多中心、前瞻性、雙盲、隨機對照試驗

王永鈞 何立群 孫 偉 魯 盈 王小琴 張佩青 魏連波 曹式麗 楊霓芝馬紅珍 高 菁0 李 平 陶筱娟 袁發煥 李 靖0 姚 晨 劉旭生

(1浙江中醫藥大學廣興醫院(杭州市中醫院)，杭州，310007;2上海中醫藥大學曙光醫院，上海，200021;3江蘇省中醫院，南京，210029;4湖北省中醫院，武漢，430061;5黑龍江省中醫研究院，哈爾濱，150036;6南方醫科大學珠江醫院，廣州，510280;7天津中醫藥大學第一醫院，天津，300193;8廣東省中醫院，廣州，510120;9浙江省中醫院，杭州，310006;10北京中醫藥大學東直門醫院，北京，100700;11北京中日友好醫院，北京，100029;12杭州市紅十字會醫院，杭州，310003;13第三軍醫大學新橋醫院，重慶，400037;14北京大學第一醫院統計室，北京，100034)

慢性腎小球腎炎(Chronic glomerulone nephritis，CGN)是我國最常見的慢性腎臟病(Chronic kidney diseases，CKD)，也是導致終末期腎病(End－stage renal disease，ESRD)的主要原因。由于CGN發展至CKD3期及以后疾病進展會加速，心腦血管并發癥顯著增多，為此我們選擇以CGN－CKD3期作為研究對象。近年來應用中藥辨證論治或應用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)治療CKD以保護腎功能的研究已有眾多文獻報告，但仍缺乏中藥辨證組方和ACEI兩者單用對CKD3期患者腎保護作用的多中心、前瞻性、雙盲、隨機對照研究。為此我們開展了此項工作。

1 資料

研究方案根據浙江中醫藥大學廣興醫院(杭州市中醫院)、上海中醫藥大學曙光醫院、江蘇省中醫院三家國家中醫藥管理局中醫腎臟病重點學科的臨床經驗充分討論后擬定，并經倫理委員會通過、研究對象簽署知情同意書。質控及數據管理由世界中醫藥學會聯合會下屬立鼎公司作為第三方監查、北京大學附屬第一醫院統計室參與樣本量評估及數據統計、并在中國臨床試驗中心注冊。

1.1 納入與排除標準 本項研究共有13家醫院參與。

病例納入標準:1)年齡18～65歲;2)診斷符合CGN－CKD3期(GFR30～59 mL/min);3)尿蛋白定量＜2.0 g/24 h;4)入組前未應用過糖皮質激素、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑(ACEI/ARB)，或雖曾應用，但已經過2周洗脫;5)經基礎降壓(使用非ACEI/ARB)，血壓≤140/90mmHg。

排除標準:1)妊娠或準備妊娠及哺乳期婦女;2)合并有心、腦、肝、肺、造血系統等嚴重疾病，或腫瘤、活動性肺結核等消耗疾病的患者，乙肝e抗原陽性者，或腎移植術后患者;3)診斷不符合CGN－CKD3期或血色素＜8.0g/l者;4)患有精神病難以合作者;5)正參加其他臨床藥物試驗者。

1.2 分組 由統計軟件隨機分配表分為中藥組(基礎治療+中藥辨證組方顆粒劑+苯那普利片模擬劑)，西藥組(基礎治療+中藥辨證組方模擬劑+苯那普利片，10 mg/d)。中藥組方的顆粒劑及其模擬劑均由江蘇省江陰天江藥業有限公司提供，苯那普利片由北京諾華制藥有限公司生產。苯那普利模擬劑由杭州康恩貝制藥有限公司提供。

2 方法

2.1 基礎治療 1)飲食營養;蛋白攝入量為0.6 g/(kg·d)，其中50%為高生物價蛋白，熱量攝入30～35 kcal/(kg·d);2)降壓;血壓 ＞140/90 mmHg時可使用除ACEI/ARB以外的抗高血壓藥物，如根據個體化原則選用鈣拮抗劑、β－阻滯劑等，降壓目標值為125/75 mmHg;3)降脂:如血膽固醇增高可用阿托伐他汀，三酰甘油增高可用非諾貝特。

2.2 辨證論治

2.2.1 證候類型 腎氣陰(血)兩虛證(腎虛證)。主癥:腰酸乏力，或少許泡沫尿(尿蛋白定量＜0.5 g/24 h)。次癥:1)氣短懶言，2)易感冒，3)自汗，4)夜尿增多，5)手足心熱，6)目睛干澀，7)頭暈耳鳴，8)咽干咽痛，9)盜汗。

腎絡瘀痹證(瘀痹證)。主癥:尿血(指鏡下多形性紅細胞尿)。次癥:1)病久(≥3個月)，2)腰痛固定，3)舌下脈絡瘀滯，4)皮膚瘀斑、瘀點，5)肢體麻木，6)肌膚甲錯。

風濕擾腎證(風濕證)。主癥:尿多泡沫(尿蛋白定量＞0.5 g/24 h～＜2.0 g/24 h)或肉眼血尿。次癥:1)水腫，2)腰困、重、痛，3)頭身、肌肉、肢節酸楚，4)皮膚濕疹、瘙癢，5)惡風。

濕熱內蘊證(濕熱證)。主癥:舌苔黃膩。次癥:1)小便短赤、或尿澀而痛，2)口苦、黏膩，3)皮膚瘡瘍、癤腫，4)口干，渴不多飲。

凡符合證候主癥，或符合次癥2條以上(含2條)，即可確認該證候的存在。

2.2.2 中藥組方 補益氣陰(血)方:生黃芪、太子參、當歸、女貞子、主治氣陰(血)兩虛證。腎絡瘀痹方:積雪草、丹參、桃仁、制大黃。主治腎絡瘀痹證。祛除風濕方:雷公藤、漢防己、鬼箭羽。主治風濕擾腎證。清化濕熱方:虎杖、川連、土茯苓、六月雪。主治濕熱內蘊證。服法:藥證對應，1日2次，每次1袋，開水沖服。

臨床研究時針對相應證候，辨證施治，單一證候予單一組方，證候呈2～3聯時，可按中醫理、法、方、藥的整體觀和個體化原則，予相應組方聯合使用。證候轉換，組方亦相應轉換。

2.3 西藥 苯那普利片每日10 mg，于晨間餐后開水吞服。

2.4 中藥辨證組方模擬劑 由乳糖、糊精、食用色素、苦味劑制成顆粒劑，服法同中藥辨證組方。

2.5 苯那普利模擬片 由乳糖、淀粉糊精、羥甲淀粉鈉、淀粉漿、硬脂酸鎂制成片劑，服法同苯那普利片。

2.6 觀察指標及療程 主要觀察指標有臨床綜合療效評估、中醫癥狀、證候積分值、eGFR、CKD分期和腎生存率分析(以Scr上升＞50%為終點事件)，以及U－ Pro/24 h、U － Alb/Cr、Scr、Bun、UA、K+。安全性指標有血、尿、大便常規、肝功能等。療程24周。

2.7 療效評估

2.7.1 中醫證候積分值評估 中醫證候積分值的計算，均按癥狀的輕、中、重程度，分別記2、4、6分，主癥記分加倍。主癥記分和次癥記分相加，即為該證候的積分值。統計二組證候積分值的均數±標準差進行中醫證候積分評估。

2.7.2 臨床綜合療效評估 臨床緩解:癥狀與體征完全消失，尿蛋白持續陰性、或24 h尿蛋白定量持續＜0.4 g/d，eGFR≥基值;顯效:癥狀與體征基本消失，24 h尿蛋白定量較基線下降≥50%，eGFR維持在基值水平(波動≤5%);有效:與基值比較，24 h尿蛋白定量下降25% ～49%，GFR下降5% ～20%;無效:未達上述療效標準。

2.8 統計分析 統計采用SPSS18.0軟件進行分析，計數資料采用卡方檢驗、計量資料先進行正態分布檢驗及齊性檢驗，如符合正態分布及方差齊性，則用方差分析，否則采用秩和檢驗。生存分析采用kaplan－Meier方法統計，設定P＜0.05有統計學意義。

3 結果

3.1 一般情況 本項研究共錄入依從性好、試驗期間未服禁止用藥，完成CRF規定填寫內容的符合方案(Per－protocol.PP)人群315例。中藥辨證與西藥苯那普利兩組患者在基線時的特征無統計學意義。(見表1)

3.2 腎小球濾過率估算值 中藥組在治療24周時eGFR較基線時有明顯改善(P＜0.01)，與西藥組比較，差異具有統計學意義(P＜0.01)，見表2。由此使CKD分期從 3期減輕至 2期者，中藥組 29例(18.40%)，西藥組11例(7.00%)。由CKD3期進展至4期者，中藥組 12例(7.60%)，西藥組 27例(17.20%)，進一步分析，在基線時有147例eGFR 45～59 mL/min的CKD3A期患者(中藥組75例，西藥組72例)和168例eGFR 30～44 mL/min的CKD3B期患者(中藥組83例、西藥組85例)，經24周治療，其中中藥組12例，西藥組13例由3A期進展至3B期;兩組各有1例由3A期進展至4期;中藥組11例，西藥組26例由3B期進展至CKD4期，提示穩定和改善eGFR的作用中藥組較西藥組為好(P＜0.05)。

表1 二組患者基線時的一般情況(PP集)

表2 二組患者eGFR療效比較(mL/min，均數±標準差)

3.3 血肌酐、尿素氮、尿酸及血鉀 中藥組治后24周Scr降低，而西藥組反趨上升(P＜0.05或＜0.01)。其中治后Scr增高＞30%者，西藥組31例(19.7%)，中藥組13例(8.2%)。西藥組治后的Bun、K+亦較基線增高(P＜0.05或＜0.01)，而中藥組未有增高，詳見表3。

表3 二組患者Scr、Bun、UA、K+檢測結果(均數±標準差)

3.4 UPro/24 h及UAlb/Cr比值 西藥組的UPro/24 h及UAlb/Cr比值在治后均有所下降，但差異無統計學意義(P＞0.05)。中藥組在24周時UPro/24 h及UAlb/Cr比值均趨增高。不論與基線時比較，以及與西藥組的組間比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 二組治療前后UPro/24 h及UAlb/Cr比值(中位數，25%，75%)

3.5 療效分析 臨床綜合療效分析見表5，似以中藥組略優，但統計學處理兩組間無統計學意義(P＞0.05)。中醫證候積分值(表6)與基線時比較兩組治后均有顯著改善(P＜0.01)。設Scr升高＞50%為終點事件，則中藥組到達終點事件3例(1.90%)、西藥組8例(5.10%)，生存分析詳見圖1，組間比較采用log rank檢測(P=0.13)，以中藥組生存率為好。

表5 二組患者綜合療效比較(%)

表6 二組患者中醫證候積分比較(均數±標準差)

圖1 生存分析圖

表7 二組患者治療過程中的不良反應

3.6 不良反應 兩組共出現與藥物相關的不良反應48例(表7)，西藥組32例，中藥組僅16例。除2例西藥組患者干咳難忍而中止觀察外其余病例程度均輕，且對癥處理后不良反應消失，能繼續參與研究直至療程結束。

4 討論

近年來我國學者積極探索運用中醫藥延緩早中期CKD的病情進展，在實驗研究、辨證思維、臨床療效和減少藥物不良反應等方面，已取得不少可喜成效。如本項研究補益氣陰(血)方的黃芪、當歸等，能抗腎纖維化，保護腎功能［1］，并發現這與促進腎組織中肝細胞生長因子(HGF)表達、抑制 TGF－β、NF－κB、TNF－α和抗氧化損傷等機制有關［2－5］。活血祛瘀方的積雪草、桃仁、制大黃等，能抑制腎小球系膜細胞增值、減少細胞外基質沉積、下調腎組織中Col－Ⅳ、FN、LN、TGF－β1和TIMP－1表達［6］。對UUO模型鼠能顯著抑制腎小管間質骨架蛋白α－SMA、Vimentin的基因和蛋白表達，減輕腎間質纖維化［7］。其有效組分積雪草苷及大黃素能抑制TNF－α誘導腎小管上皮細胞C3及TLR－4的過度產生、減輕腎臟的失控性炎癥反應，從而達到腎保護作用［8－9］。祛除風濕方的雷公藤及其主要有效組分雷公藤甲素具有明確的抗炎和免疫抑制作用，對多種炎癥、自身免疫疾病具獨特療效，且能減輕腎小球足細胞損傷，減少蛋白尿［10］，其相關藥效、藥理、毒理已有眾多文獻報告。漢防己和以漢防己、黃芪為主藥的防己黃芪湯能有效促進足細胞屏障功能的修復［11］。清熱化濕方的虎杖及其主要成分虎杖苷，對腎缺血再灌注損傷過程中產生的ICAM－1(即CD54)表達呈抑制作用，且能減輕血清中TNF－α含量，從而對腎結構及功能起到保護［12］。更有學者發現 CGNCKD3期患者，以及CGN中最常見的IgA腎病患者，從虛、瘀、風濕論治，較之按原辨證方案論治取得更為優良的臨床療效［13－14］。但從總體上看，中醫藥治療CKD的臨床研究還比較薄弱，為此我們開展本項工作，并在辨證思維上進行了探索，對腎氣陰(血)兩虛、腎絡瘀痹、風濕擾腎三個證候，重視“尿象”觀察，并結合尿液檢測賦予主癥客觀和量化的指標，處方遣藥則以證候為單元，組成簡練的小復方，每方僅3～4味中藥，這樣既利于辨證加減，又使之有一定的規范可循。從揭盲后13家醫院療效分析的可重復性，充分顯示經過優化的中醫辨證方案是可以應用RCT這一嚴謹方法進行臨床研究的。

研究結果顯示:158例中藥組患者治后，中醫證候積分值較基線明顯降低(P＜0.01)，綜合療效評估略優于西藥組，但統計學處理，差異無統計學意義(P＞0.05)。中藥組患者Scr降低，eGFR增高(P＜0.01)。CKD分期有29例(18.4%)由3期減輕至2期，僅12例(7.6%)進展至4期，較西藥組為優(P＜0.01)。中藥組終點事件發生率僅1.90%，不良反應少，治療中血尿酸、尿素氮、血鉀無明顯改變，無1例干咳發生，但減少尿蛋白的療效不理想。結合文獻及既往的實驗和臨床研究，我們認為其療效與中藥組方中的黃芪、當歸、積雪草、桃仁、制大黃、漢防己等的抗氧化、抗微炎癥、抗纖維化和調脂、抗凝等綜合作用和正確的辨證施治有關，且具有不依賴于減少尿蛋白的腎保護作用。這與Cho ME等觀察的一些現象相似，即治療雖然對減少尿蛋白并不理想，但能夠有效阻止 CKD的進展［15］。

關于CKD，章次公、任繼學等老一輩著名的中醫學專家都認定它即是《內經》在“奇病論”“風論”“評熱病論”中稱之為“腎風”的疾病。認為其病因是風、病位在腎［16］，在發生發展過程的不同階段可出現水腫、尿少、尿血以及腰脊酸痛、神倦懶言、多汗惡風、納少、嘔惡、側臥則咳、脈弦等癥狀和體征。在病的晚期尚可出現“善驚、驚已心氣痿者死”等心腦病證與終點事件。近代中醫則發現尿泡沫增多是該病最常見的癥狀之一，它是緣由人體內的蛋白質這一精微物質從尿中丟失增多的臨床現象，若進一步檢測尿常規、24小時尿蛋白排出量、尿微量蛋白，則能正確定性和定量，其病機與風濕擾腎，腎失封藏，精微下泄有關［17］。所以祛除風濕、固護腎氣是重要的治則。本文中藥組，具有風濕擾腎證者108例(包括單一證及多聯證)，均加用祛除風濕顆粒劑(雷公藤、漢防己、鬼箭羽)內服，但治后發現不僅減少蛋白尿的作用不如我們在預試驗及以往臨床應用時明顯，而且與雷公藤有關的不良反應，如肝功能異常、白細胞減少、月經紊亂等亦極少見，后經多次相關檢測證實，該顆粒劑內未能檢測到雷公藤的主要有效成分——雷公藤甲素，這可能與雷公藤的原藥材質量及炮制工藝有關。啟示中藥材的采購、中成藥生產及臨床應用時，至少應加強對主要中藥已知有效成分的質量控制。

西藥組157例患者采用基礎用藥+苯那普利片10 mg/d治療。由于苯那普利是ACEI，所以在使用的初始階段，Scr會輕度升高，我國《血管緊張素轉換酶抑制劑在腎臟病中正確應用的專家共識》［18］認為:“用藥頭兩個月血清肌酐(Scr)可輕度上升(升幅＜30%)，為正常反應，勿停藥;但是，如果用藥過程中Scr上升過高(升幅 ＞30% ～50%)，則為異常反應，應停用ACEI。”本文西藥組患者經應用苯那普利24周后，24 h尿蛋白定量較基線有減少，尿白蛋白/肌酐比值亦有改善，但統計學處理差異無統計學意義(P＞0.05)，但與中藥組治后尿蛋白反增高比較，則差異有統計學意義(P＜0.05)。苯那普利亦能顯著減少中醫證候的積分值(P＜0.01)。eGFR在苯那普利治療12周和24周時，均較基線時降低(P＜0.01)，與中藥組eGFR增高比較，差異都十分顯著(P＜0.01)，其中27例(17.2%)由CKD3期進展至 4期，而減輕至 2期者僅 11例(7.00%)。關于Scr上升雖然大多數患者在正常反應之內，但有31例(19.70%)Scr升幅＞30%，屬異常反應，其中8例(5.10%)Scr升幅＞50%，進入本研究預設的終點事件。此外，該組治后血鉀與血尿素亦較基線時增高(P＜0.05～＜0.01)，值得關注。

以上研究顯示:基礎用藥+中藥辨證組方對CKD3期患者經24周治療，能明顯改善證侯積分值，降低Scr，提升eGFR，有不依賴于減少尿蛋白的腎保護作用，尤其中藥辨證組方的不良反應少，安全性大，深受患者歡迎，較之西藥苯那普利組，具有一定優勢，并提示在此基礎上若能進一步重視對中藥材及其炮制工藝的質量控制，尚有望減少尿蛋白，進一步提高臨床療效。但本項研究觀察期較短，其長期療效有待繼續探索。

致謝:向陳洪宇主任醫師，朱斌副主任醫師，以及13家醫院所有參與本項研究的全體同仁，對您們付出的辛勤勞動和熱情支持，在此表示深切謝意!

［1］黃海長.閔亞麗，李驚子，等.黃芪當歸合劑及依那普利對結締組織生長因子在腎間質纖維化中表達的比較研究［J］.中華腎臟病雜志，2003，19(3):133 －136.

［2］張敏鷗，卜爽剡，王永鈞，等.加味當歸補血湯對腎小管上皮細胞TGF－β1/SMADs信號轉導通路的影響［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2007，8(9):503 －506.

［3］左川，邱紅渝，謝席勝，等.黃芪對UUO模型大鼠肝細胞生長因子表達的影響［J］.四川大學學報:醫學版，2009，40(1):100 －105.

［4］王文花，戴恩來，崔笑梅.黃芪注射液對腎炎大鼠腎皮質細胞Nf－κB表達影響的實驗研究［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2001，2(8):450－452.

［5］戴芹，曲小璐，湯家銘，等.黃芪對慢性腎功能衰竭大鼠抗氧化作用的研究［J］.中國中西醫結合急救雜志，2009，16(4):223 －225.

［6］朱曉玲，王軍，周大為，等.復方積雪草防治腎小球硬化的實驗研究［J］.中華腎臟病雜志，2001，6(3):199 －200.

［7］楊汝春，王永鈞，周大為，等.復方積雪草煎劑對單側輸尿管結扎小鼠腎小管間質骨架蛋白α－SMA、vimentin表達的影響［J］.中國臨床藥理學與治療學，2006，11(9):1021 －1025.

［8］朱曉玲，王永鈞，楊汝春，等.復方積雪草有效組分對人腎小管上皮細胞補體C3表達的影響［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2007，8(3):131－134.

［9］朱曉玲，王永鈞，楊汝春，等.復方積雪草有效組分干預腎小管上皮細胞Toll樣受體4表達的實驗研究［J］.中國臨床藥理學與治療學，2009，14(2):171 －174.

［10］秦衛松，劉志紅，曾彩虹，等.雷公藤甲素對Heymann腎炎模型足細胞病變的影響［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2007，16(2):101－109.

［11］俞東容，楊汝春，林宜，等.防己黃芪湯對阿霉素腎病大鼠蛋白尿及足細胞病變的影響［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2009，10(4):295－298.

［12］李均，李瑩瑩.虎杖及其有效成分虎杖苷對腎缺血再灌注損傷的保護作用［J］.環球中醫藥，2010，3(4):249 －252.

［13］王永鈞，殷佳珍.辨證分型治療39例慢性腎小球腎炎CKD3期的臨床分析［J］.浙江中醫藥大學學報，2009，33(5):678 －680，685.

［14］王永鈞，陳洪宇，周柳沙，等.從虛、瘀、風濕論治IgA腎病123例臨床分析—附69例5型辨治及65例本虛為主辨治的療效對照［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2008，9(10):879－882.

［15］Cho Me，Smith DC，Branton MH，et al.Pirfenidone slows renal functine decline in patients with focal segmental glomeruloscleroisis［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2007，2:906 －913.

［16］王永炎，張天，李迪臣，等.臨床中醫內科學［M］.北京:北京出版社，1040.

［17］王永鈞.慢性原發性腎小球疾病的風濕證侯［J］.中國中西醫結合腎病雜志，2007，8(12):683 －685.

［18］《血管緊張素轉換酶抑制劑在腎臟病中正確應用》專家協會組.血管緊張素轉換酶抑制劑在腎臟病中正確應用的專家共識［J］.中華腎臟病雜志，2006，22(1):57 －58.