益氣養陰活血化瘀法干預DR高風險患者的臨床研究

馬菊梅 張國亮 楊迎新 桑子瑾 康 瑋 簡 立 張 楠 吳 烈

2北京中醫藥大學在讀碩士

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿?。―M）患者常見的并發癥，是一種嚴重的致盲性眼病。近年來隨著DM發病率的上升和DM患者壽命的延長，DR的發病率和致盲率也在逐年增加，嚴重影響患者的生存質量。目前DR的發病機制尚不完全清楚，尚無特效療法，由于DR預后不良，早期癥狀隱匿，因此研究DR發生的高風險因素，早期干預，對降低其發病率和致盲率有著極其重要的意義。本病屬中醫的“消渴目病”范疇，近年來中醫藥治療本病的報道增多，并獲得較好療效。但對本病的高風險因素預防研究尚不多見，本課題從2009年開始，以益氣養陰、活血化瘀法對DR高風險患者進行早期干預，取得良好的效果，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例來源

選取2009年1月至2012年12月在中國中醫科學院廣安門醫院就診并完整記錄的眼科門診和住院的糖尿病高風險患者。共納入100例（200眼），按1∶1比例隨機分為治療組和對照組。最終有12例失訪及1例因視網膜脫離激光治療，實際進入統計87例（174眼）；其中治療組42例（84眼），男性14例，女性 28例，平均年齡（60.34±0.55）歲；糖尿病病史平均（11.02±0.43）年。 對照組 45 例（90 眼），其中男性 18 例，女性 27 例；平均年齡（60.88±0.53）歲；糖尿病病史平均（11.88±0.48）年。兩組基線資料經統計學分析，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 糖尿病診斷標準采用世界衛生組織（WHO）1999 年標準〔1〕。

1.2.2 DR高風險患者入組標準：①糖尿病病程≥5年；②年齡在50歲以上；③伴有高血壓或高血脂患者。

1.2.3 中醫證型符合氣陰兩虛、血瘀絡阻，癥見視物昏花、眼干澀、面色晦暗、倦怠乏力、氣短懶言、五心煩熱、口干咽燥、大便干結等；舌暗淡，苔少，脈細澀。

1.3 病例納入和排除標準

1.3.1 病例納入標準：（1）符合2型糖尿病及氣陰兩虛、血瘀絡阻證型診斷標準；（2）眼底檢查無糖尿病視網膜病變（經散瞳直接檢眼鏡檢查，必要時熒光素血管造影檢查）；（3）空腹血糖≤9 mmol/L，糖化血紅蛋白≤7%；（4）年齡在 50～70 歲；（5）簽署知情同意書。

1.3.2 病例排除標準：（1）2型糖尿病病程＜5年者；（2）年齡＜50 歲或＞70 歲者；（3）不符合中醫證型診斷標準者；（4）觀察期間因其他疾病接受過視網膜激光光凝治療、或發現患有其他視網膜疾病及合并青光眼、靜脈阻塞、屈光間質混濁較重影響眼底檢查者。

1.4 觀察方法

（1）眼科檢查：眼科常規檢查、散瞳裂隙燈+間接檢眼鏡檢查，必要時行熒光素眼底血管造影+彩色眼底照相檢查。每1～3個月復查1次。（2）血糖水平判斷：每月查1次空腹血糖，每3個月查1次糖化血紅蛋白；血糖穩定：觀察期間多次以上空腹血糖≤7.0 mmol/L或糖化血紅蛋白≤7%；血糖不穩定判定標準：觀察期間3次以上空腹血糖＞7.0 mmol/L或1次以上糖化血紅蛋白＞7%。

1.5 治療方法

中藥干預：①湯劑：生芪 20 g，玄參 15 g，赤芍20 g，三七3 g，桔梗20 g，川貝母5 g，日1劑 早晚各200 ml煎服；②中成藥：復方血栓通膠囊，1.5 g，tid；③降糖通脈寧膠囊，1.5 g，tid（以上3種據患者意愿選其一，1個月為1個療程,間斷服藥6個療程以上，共觀察治療1年）。血糖控制綜合療法：飲食、運動、合理用降糖藥、自我監測。治療組：中藥干預+綜合療法；對照組：綜合療法。

1.6 療效指標

主要指標：即DR發生的終點指標。判斷標準：按照最新DR國際分級標準執行〔2〕，在散瞳檢眼鏡檢查或彩色眼底照相或FFA下發現符合DR病變標準者：如視網膜微血管瘤、出血、硬性滲出、軟性滲出、黃斑水腫或視網膜新生血管等任何一項。

次要指標：（1）視力：采用國際標準視力表1分制進行記錄。視力在0.1以下者，每0.02算一行。（2）中醫證候評分標準：主要癥狀:視物昏花、眼干澀，每項按無、輕、中、重 4 個等級,分別為 0、2、4、6 分；次要癥狀:面色晦暗、倦怠乏力、氣短懶言、五心煩熱、口干咽燥、大便干結，每項按無、輕、中、重4個等級，分別為 0、1、2、3 分；舌象、脈象只作記錄，不計分。顯效：證候積分減少≥70%；有效：證候積分減少69%～31%；無效：證候積分減少≤30%。

證候積分減少=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。

1.7 統計學方法

統計分析將采用SPSS 15.0統計分析軟件進行計算。計量資料采用t檢驗，計數資料用x2檢驗。P≤0.05認為所檢驗的差異有統計學意義。

2 結果

2.1 受試者DR發生情況

治療組84眼，出現非增殖性DR 16眼（19.0%）；對照組90眼，出現非增殖性DR 38眼（42.2%）。治療組DR發生率低于對照組（表1），兩組比較差異有統計學意義（x2=10.903，P＜0.01）。

表1 兩組糖尿病患者DR發生情況（眼數/只，%）

2.2 兩組患者血糖水平與DR發生的關系

對照組中血糖不穩定者，DR發生率明顯高于其他組，差異有統計學意義（P=0.000），其他各組比較差異無統計學意義（表2）。

表2 兩組糖尿病患者血糖水平與DR發生情況（眼數/只，%）

2.3 兩組患者病程與DR發生的關系

對照組中病程＞10年的患者DR發病率最高，明顯高于其他組（表3），差異有統計學意義（P=0.000），其他各組比較差異無統計學意義。

表3 兩組糖尿病患者病程與DR發生情況（眼數/只，%）

2.4 兩組患者年齡與DR發生的關系

對照組中年齡≥60歲的患者DR發生率最高（表4），明顯高于其他組，差異有統計學意義（P=0.001），其他各組比較差異無統計學意義。

表4 兩組糖尿病患者年齡與DR發生情況（眼數/只，%）

2.5 兩組中醫證候療效比較

根據證候積分減少公式得出治療組與對照組中醫證候療效并比較，各組所有癥狀的總積分均有所降低，組間比較差異有統計學意義（Z=-6.225，P=0.000），治療組療效優于對照組。

表5 兩組糖尿病患者中醫證候療效比較（例）

2.6 兩組觀察前后視力情況比較

比較1年后治療組和對照組的視力情況，差異無統計學意義（t=0.602，P=0.101）。

表6 兩組糖尿病患者治療前后視力比較（±s）

表6 兩組糖尿病患者治療前后視力比較（±s）

視力 治療前 治療后治療組 4.8±0.25 4.9±0.16對照組 4.8±0.24 4.8±0.75

2.7 不良反應情況

兩組試驗過程中未發現任何不良反應，也未出現不良事件。

3 討論

糖尿病視網膜病變（DR）是一種嚴重的致盲性眼病。DR早期眼底改變以微血管瘤、出血、滲出等為主，后期新生血管等增生性改變導致玻璃體積血、牽拉性視網膜脫離，最終失明〔2〕。近年來DM發病率逐漸上升，據2006年WHO糖尿病防盲報告，DM病程20年以上者75%發生DR。國際糖尿病研究所流行病學調查顯示：2型DM中并發DR者占25%，每年大約增加8%。在亞洲，印度DR患病率為17.6%，泰國為18.9%，中國香港為28.4%，北京成年DM患者中DR患病率為27.9%〔3〕。對DR的早期治療已成為眾多醫家的研究熱點。

DR發病機制復雜，國內外大量文獻研究表明：高血糖、高糖化血紅蛋白、長病程、高血壓、高血脂、高年齡、尿蛋白含量高、種族等是發生DR的高危因素〔4，5〕。 本課題以 DR 高風險患者為研究對象，意在探討早期中藥干預、預防DR的臨床效果以及DR的發生與各種危險因素的關系。結果表明以益氣養陰、活血化瘀中藥干預后DR發生率明顯降低，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。在對DM患者相關性風險因素的分析中也顯示出中藥干預作用的重要意義。

糖尿病患者血糖控制不良，引起視網膜組織缺血缺氧是DR發生發展的主要機制〔6〕。血糖持續升高、特別是血糖高度波動是引起DR的最大風險。從我們觀察的資料看，血糖控制不穩定者DR發生率（20%）較血糖控制穩定者（17.9%）高，血糖不穩定組，如果沒有中醫藥干預，其DR的發生率（60.9%）也遠遠高于其它各組。因此臨床上對于血糖控制的要求也越來越高，作為控制糖尿病的整體化療法包括血糖監測、飲食護理、運動鍛煉和藥物干預等，不但是穩定血糖的手段，同樣也是預防DR發生，更是控制DR病情進展的重要手段，應引起眼科醫師的重視。從我們觀察的資料同樣可以看出，患者的DR年發病率在16%～38%，明顯高于文獻報道的總體年發病率的8%，同樣說明了DR高風險患者病情進展成為DR的危險性，特別是沒有進行中醫藥干預的患者。

DR的防治重在早期發現，對于DR高風險患者來說，科學的臨床監測非常重要，美國醫學會推薦的檢查手段是散瞳后檢眼鏡下所見〔2〕，該方法方便易行，容易推廣，不過對于部分早期病變的患者來說有時眼底檢查未能發現微血管瘤，采用熒光素眼底血管造影則容易發現，有條件者應盡量應用該檢查（圖1，2）。從本組的資料看，患者早期出現DR者大部分表現為散在單個的微血管瘤，少數患者出現微小出血點，分布多在視網膜后極部近黃斑區、顳側血管弓周圍及視乳頭鼻側區。眼電生理及視野檢測可以幫助我們發現在視網膜形態發生病變之前的一些功能性改變，但由于特異性方面較差，本研究沒有采用。OCT檢查在DR防治中的應用也越來越深入，其量化灰度值對早期黃斑區域神經纖維層的改變很有意義，但在本研究最初設計時，對該項新技術的應用指標尚不清楚，希望在今后的研究中能夠應用。

圖1 DR早期，眼底彩照示黃斑區散在微血管瘤

圖2 DR早期，FFA顯示黃斑區散在微血管瘤

DR屬中醫“視瞻昏渺”、“云霧移睛”和“暴盲”等范疇，在不同的發病階段有不同的臨床表現，從近年有關的中醫文獻報道中可以發現，大部分學者認為，隨著DR的進展，其證型也發生一定規律的演變：即由陰虛燥熱逐漸向氣陰兩虛、陰陽兩虛或脾腎陽虛演變，虛和瘀始終貫穿于DR發生發展變化過程中，其中以氣陰兩虛夾瘀型者最常見〔7〕。治療上多以益氣養陰，活血化瘀為主。本課題采用益氣養陰活血化瘀組方：生芪、玄參、赤芍、三七、桔梗、川貝母等藥，以“標本兼治”為原則立法，在益氣養陰的同時，祛瘀化痰兼治其標：生黃芪，善升陽舉陷，補氣升提；玄參清熱涼血養陰，兼有散堅之功；赤芍入血分，性寒，清熱涼血，且能通利血脈；三七善化瘀止血；桔梗性溫，雖為化痰理氣藥，但亦可載藥上行，使藥達病所；川貝母清熱化痰，兼有滋陰潤肺之功，以上共奏益氣養陰、活血化瘀之效。

DR的防治是一個漫長的過程，患者服藥的依從性非常關鍵，為了增加患者的配合度及服用上的方便，我們同時選用具有益氣養陰，活血化瘀功效的復方血栓通膠囊或降糖通脈寧膠囊間斷代替中藥制劑，以保證治療順利進行。當然這在藥物干預的單因素方面存在一定欠缺，有待今后進一步優化。

許多基礎研究也已證明益氣養陰，活血化瘀中藥可以明顯改善患者的血液流變學異常，顯著提高閃光視網膜電圖（F-ERG）b波振幅，顯著改善視網膜血循環〔8〕；提高大鼠眶靜脈血清中超氧化物歧化酶（SOD）的活性及脂質過氧化物丙二醛（MDA）的含量，對糖尿病視網膜病變大鼠抗氧化損傷有效〔9，10〕；擴張血管，減少血管阻力，改善微循環，提高組織缺氧耐力，抑制纖維蛋白合成，抗凝血和組織增生，還能改善糖、脂代謝及血液高黏狀態，改善視網膜血流狀態。這些證據說明了中醫藥具有防治DR的理論和實驗基礎。

本實驗結果初步表明益氣養陰、活血化瘀中藥干預治療高風險DR患者可在一定程度上控制和延緩DR的發生，且安全方便。但由于樣本量較小，觀察時間較短，結果可能會有偏差，還需要今后進一步研究。

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