豹紋狀眼底與糖尿病性視網膜病變關系的研究

張義軍 劉 靜

2中國中醫科學院望京醫院眼科

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是由糖尿病引起的慢性并發癥之一，其病變程度與糖尿病的病程等有密切關系。而我們在臨床科研工作中發現，有些豹紋狀眼底的2型糖尿病患者，雖然其糖尿病病史在10年以上，但眼底未見明顯DR表現或DR表現極其輕微。那么，豹紋狀眼底是否會對DR進展產生影響？或者豹紋狀眼底是否為DR的一個保護性因素？為了解豹紋狀眼底與DR發生發展的關系，我們對51例合并有豹紋狀眼底改變的2型糖尿病患者的DR發病情況，以及糖尿病病程、空腹血糖、血壓、血脂、近視程度及眼底表現等方面進行了分析，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本課題共收集病例51例97只眼，均為2009年3月至2010年1月在中國中醫科學院望京醫院眼科的住院及門診患者。其中男性24例（47%），女性27例（53%），年齡 32～94歲，平均 64.8歲。

1.2 臨床診斷標準

1.2.1 糖尿病診斷標準：采用1997年美國糖尿病協會（ADA）對 WHO糖尿病診斷標準的修訂標準〔1〕。

1.2.2 糖尿病視網膜病變分期標準：根據散瞳檢眼鏡可觀察的表現病變表現，采用我國1985年由中華眼科學會眼底病學組制定的“兩型六級”分期標準〔2〕。

1.2.3 豹紋狀眼底改變：一般由于視網膜色素上皮層的色素較少，脈絡膜毛細血管間隙組織和色素增加，加以脈絡膜血管透明度降低，毛細血管越來越稀疏，可以透過視網膜而見到脈絡膜大中血管結構及血管間隙的色素區，形成似豹皮的紋理〔3〕。

1.3 納入、排除標準

1.3.1 納入標準：符合糖尿病診斷的住院及門診病人。

1.3.2 排除標準：（1）妊娠、哺乳婦女。 （2）精神病患者。（3）合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病。（4）合并其他眼病者，如青光眼、明顯影響眼底檢查的白內障等。（5）眼底豹紋狀改變但無糖尿病者。

1.4 觀察指標

所有入選病例統一填寫病例報告表，內容包括姓名、性別、年齡、發病時間、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血壓、血脂、屈光（是否為高度近視）、視力、彩色眼底照相記錄眼底情況等。入選對象采用國際標準E字視力表取得最佳矯正視力來檢測視力；非接觸眼壓計測量眼壓；裂隙燈檢查眼前節；復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳后由同一醫師用眼底鏡檢查眼底。實驗室檢查：取與檢查眼底時間相距最近的化驗結果。抽取空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測空腹血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用高壓液相法測定 HbA1c（%）。

血糖控制情況評價：理想：空腹血糖＜6.1 mmol/L，HbA1cc＜6.5%；較好：空腹血糖≤7.0 mmol/L，HbA1c≤7.5%； 差： 空腹血糖＞7.0 mmol/L，HbA1c＞7.5%。血脂異常診斷標準：TC≥5.69 mmol/L，TG≥1.7 mmol/L，HDL-C≤1.04 mmol/L，LDL-C≥2.6 mmol/L。高血壓診斷標準：收縮壓≥140 mmHg和（或）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。 高度近視診斷標準：近視度數大于6.00 D（兒童近視度數＞4.00 D）。

1.5 統計學處理

采用SPSS 17.0統計學軟件包進行統計分析，對計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 糖尿病伴豹紋狀眼底者的DR患病情況

本次研究收集患者共51例97只眼，其中未發生DR者86只眼（圖 1），DR者 11只眼，全部為單純型糖尿病性視網膜病變，DR患病率為11.3%（11/97）。

圖1 糖尿病伴豹紋狀眼底正常眼底像。男性，78歲，糖尿病史16年，右眼底未見異常

2.2 發生DR與未發生DR者相關情況比較

合并豹紋狀眼底的2型糖尿病患者中，發生DR與未發生DR者在糖尿病病程、年齡、血糖情況、HbA1c（%）、血壓、血脂和近視程度上均無統計學意義的差異（P＞0.05）（表1）。

3 討論

以往研究顯示，糖尿病病程5年以下患者DR的發生率為39%，5～10年者為56.7%，10年以上者增高至90%〔4〕。本組2型糖尿病患者伴豹紋狀眼底眼的DR發生率明顯降低，為11.3%。其中糖尿病病程＜5年者的 DR 發生率為 19.0%（4/21），5～10年者為 6.1%（2/33），＞10年者為 11.6%（5/43），且無 1例增生型病例。經統計分析，觀察對象發生DR與否與以往調查研究證明的相關危險因素〔5〕，如年齡、病程、血糖控制情況、高血壓、高血脂及近視程度均無明顯關系，因此提示豹紋狀眼底改變可能是對糖尿病患者眼底的一個保護性因素。

3.1 豹紋狀眼底改變者視網膜血流低灌注

近年來有研究顯示，近視的程度與DR的嚴重程度呈負相關，并對其發生機制進行研究：高度近視眼的主要病理改變是脈絡膜血管層退行性變、玻璃膜變薄、視網膜色素上皮層和感光細胞層及整個視網膜的萎縮變性及裂孔形成〔6〕。有學者采用測微法測量血管管徑及各層厚度發現，高度近視眼眼球血管壁變化很大，3～40歲即可出現微循環血管床老年性改變，最后可導致脈絡膜大血管血栓形成，視網膜血管閉塞〔7〕。另有學者研究發現高度近視眼患者脈絡膜毛細血管以及視網膜血管系統存在血流灌注不足〔8〕，據此推測其DR病變程度較低的原因，可能是由于高度近視眼患者在出現糖尿病眼底病變前已經出現視網膜、脈絡膜血管破壞，使視網膜血流灌注下降，從而阻止了糖尿病視網膜病變出現之前的異常的高灌注狀態，降低了糖尿病視網膜病變發生的危險性。

表1 2型糖尿病伴豹紋狀眼底患者中發生DR與未發生DR者的相關情況比較（眼數/只）

有學者認為豹紋狀眼底改變時也有視網膜變薄、視網膜血流灌注下降的因素，據此我們可以推測其對DR發生發展的保護性作用可能與高度近視的保護性機制相同〔9〕。

3.2 豹紋狀眼底改變者色素細胞減少

《眼科全書》依據視網膜的色素上皮和脈絡膜色素的量、分布情況與脈絡膜的排列，將眼底構型的外觀分為3型，并可有聯合型。（1）視網膜型（均勻型眼底）：眼底呈均勻紅色或桔紅色、棕紅色，由于色素上皮的色素較多，不易辨認脈絡膜血管形態，視盤、視網膜血管及黃斑部則明顯可見。（2）脈絡膜型（豹紋狀眼底）：此型由于視網膜色素上皮的色素較少，可以透見脈絡膜血管的形態及血管間隙的色素區，形似豹皮的紋理，多見于老年人及高度近視眼。（3）鞏膜型（白化病眼底）：視網膜色素上皮和脈絡膜幾乎完全無色素、脈絡膜的血管裸露，自血管間隙可透見鞏膜，看不見黃斑部，常伴低視力，見于眼部白化病或全身白化病患者。

由此我們可以知道，豹紋狀眼底改變主要是由于色素上皮的色素細胞減少，而視網膜色素上皮細胞（retinal pigment epithelial cell，RPEC）層位于視網膜和脈絡膜之間，是血-眼屏障的重要組成部分，對于維持視網膜正常的有氧代謝起著重要作用。

RPEC可分泌多種細胞因子，這些細胞因子具有多種生物學活性，在多種眼底疾病中發揮重要作用。它們同時也反作用于RPEC，影響其生物活性及功能，兩者間形成復雜的相互作用。RPEC分泌的主要因子有白細胞介素-1（interleukin-1，ⅠL-1）、白細胞介素-6（interleukin-1，ⅠL-6）、色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor，PEDF）、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、還原葉酸轉移因子和葉酸受體等，在RPEC參與的多種疾病過程中發揮重要作用。RPEC對血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的作用特別敏感，是增生型糖尿病視網膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）的主要細胞成分之一。TGF-β可促使人RPEC中VEGF的表達，這一過程是由MAP激酶信號系統調節的〔10〕。RPEC的缺氧與糖尿病視網膜病變等多種視網膜脈絡膜缺血缺氧性疾病有關。RPEC離開其自然位置后，化生為巨噬細胞和成纖維樣細胞，具有較強的分裂增生能力。RPEC產生、分泌膠原及其它細胞外基質，在眼內形成增生膜。國內學者〔11〕研究，用不同稀釋度的RPEC條件培養液培養視網膜神經膠質細胞，結果隨著培養液濃度的增加，視網膜神經膠質細胞的數量明顯增加，顯示體外培養RPEC促進視網膜神經膠質細胞增生，提示RPCE和視網膜神經膠質細胞之間的相互作用與視網膜增殖性病變可能有關。

因此我們也可以推測，豹紋狀眼底改變對DR發生發展的保護性作用可能是由于其視網膜色素上皮細胞減少。然而其保護機制主要是視網膜中央動脈低灌注還是由于萎縮減少的色素上皮層，還有待于進一步的研究。

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