健肝顆粒聯合經導管動脈栓塞術治療原發性肝癌臨床療效研究*

黃古葉 羅耀昌 龍富立 李慧貞 胡振斌 黃軍禎 黃德佳 呂建林

1.廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科 廣西中醫肝病治療中心 (廣西南寧，530023)2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院放射介入中心

中晚期肝癌外科手術切除率低、預后差，臨床多以經導管動脈栓塞術 (TACE)和支持治療為主，但遠期療效仍不理想。WHO肝癌預防會議指出，HBV與肝癌的相關性高達80%。自2008年1月開始，廣西中醫肝病治療中心對診斷明確且已無手術機會的HBV DNA＞103IU/mlHCC患者在積極抗乙肝病毒基礎上，聯合TACE及口服健肝顆粒［1～5］治療，取得較好的療效。前期研究已證實健肝顆粒具有較好的護肝、抗脂質過氧化物生成、抗肝纖維化等作用?，F將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①原發性肝癌的診斷符合2001年9月中國抗癌協會肝癌專業委員會修訂的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》。②平均年齡 (40±9)歲。③HBV DNA＞103IU/ml。④依從性好。

1.2 一般資料 符合納入標準的126例為2008年1月至2010年6月期間隨機收集、在廣西中醫肝病治療中心確診、且HBV DNA＞103IU/ml的中晚期HCC住院患者。排除丙、丁型肝炎病毒等其他病毒重疊感染。按患者的性別、年齡及Child-Pugh分級、腫瘤CLIP［意大利肝癌項目 (Cancer of the Liver Italian Program，CLIP)評分系統］分期匹配原則分為治療組和對照組，對照組患者給予常規的TACE治療，治療組患者給予TACE聯合口服健肝顆粒 (田七、地龍、半夏、川芎、白芍)治療。健肝顆粒免煎顆粒劑由廣西中醫學院第一附屬醫院藥劑科提供。兩組患者均給予抗病毒治療，方案包括恩替卡韋片0.5mg/d口服或拉米夫定片100mg/d口服或替比夫定片600 mg/d口服;并予復方甘草酸苷、白細胞介素-2、支鏈氨基酸或人血白蛋白等對癥支持治療。

1.3 TACE的操作方法 采用Seldinger技術經皮股動脈穿刺，在GEInnova3100全兼容全數字化平板血管造影機 (DSA)透視下將5F RH導管或YASHIRO導管選擇性插入腫瘤供血動脈后將導管頭端超選擇性置于肝腫瘤滋養動脈內，部分患者血管迂曲加用微導管進行超選擇性插管，確認后進行動脈造影，了解供血動脈和腫瘤血管的分布情況。經導管灌注化療藥物或栓塞藥物。本研究采用的化療及栓塞藥物有:碘化油乳劑、明膠海綿、海藻酸鈉、絲裂霉素、5-FU、吡柔比星、奧沙利鉑。治療結束后，拔管、穿刺部位壓迫止血，穿刺側肢制動12小時，平臥24小時，以防穿刺部位出血和血腫形成，視具體情況予以止痛、止吐、退熱、心電監護及中醫心理護理等對癥處理。

1.4 觀察指標 兩組患者均于第一次TACE治療后每1～1.5個月復查肝功能、HBV DNA、肝臟CT，視瘤塊血供情況重復TACE治療。

1.5 檢驗方法及療效觀察 肝功能檢測采用日本奧林巴斯公司AU5400全自動生化分析儀，血清HBV DNA檢測采用實時熒光定量PCR法，試劑購自中山大學達安基因股份有限公司。WHO實體瘤近期療效評定標準:CR(完全緩解)，腫塊消失;PR(部分緩解)，腫塊縮?。?0%;MD(穩定)，腫塊縮小＜25%或增大＜25%;PD(惡化)，腫塊增大＞25%，或出現新的病灶。有效率判斷為 (CR例數+PR例數)/總例數;穩定率判斷為 (CR例數+PR例數+MD例數)/總例數。觀察兩組患者肝功能Child-Pugh評分，HBV DNA定量。實體瘤體積變化情況和兩年生存率。

1.6 統計學方法 應用SPSS 11.5統計學分析軟件進行分析，計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床轉歸 治療組出現25例次并發癥，其中上消化道出血9例次，肝功能衰竭6例次，肝腎綜合征3例次，肝性腦病3例次，肝癌破裂3例次，肝癌轉移1例次;對照組出現43例次并發癥，其中上消化道出血11例次，肝功能衰竭8例次，肝腎綜合征6例次，肝性腦病5例次，肝癌破裂9例次，肝癌轉移4例次。見表1。

表1 兩組患者治療兩年后臨床轉歸 (n)

2.2 兩組患者治療前后肝臟Child-Pugh評分比較見表2。

表2 兩組患者治療前后肝臟Child-Pugh評分比較()

表2 兩組患者治療前后肝臟Child-Pugh評分比較()

與對照組比較，▲t=3.03，P＜0.05;▲▲t=5.51，P＜0.05

2.3 兩組患者實體瘤治療后1年療效比較 見表3。

表3 兩組患者實體瘤治療后1年的療效比較 (n，%)

2.4 兩組患者生存率比較 見表4。

表4 兩組患者治療后生存率比較 (%)

2.5 耐藥情況 兩組患者治療后血清HBV DNA均轉為陰性。兩年后，除了治療組有1例出現病毒耐藥，加用阿德福韋酯片聯合抗病毒外，其余患者均未發現有病毒耐藥發生。

3 討論

肝細胞癌是臨床最為常見的惡性腫瘤之一［6］。我國是HCC高發區，肝癌的治療模式已由過去的單一外科手術轉變為以外科切除為主的多學科綜合治療模式，這是改善預后的有效方法。病因學方面，傾向于多種因素相互作用的結果，國內外研究一致認為，HBV持續感染是原發性肝癌最為重要的常見的病因之一［7］。手術切除和肝移植是目前最為有效的治療方法，但術后復發率高，遠期生存不理想，且大部分患者被診斷時已到中晚期，錯過了手術治療的最佳時機。HBV DNA在體內長期存在，難以清除，從而促進了肝癌的發生和發展，抗病毒治療成為從病因上治療本病的重要治療方法。TACE可降低肝癌生長速度，降低門靜脈受侵犯的可能，延長患者的生存時間，是目前不能手術切除根治肝癌的首選姑息療法［8］。TACE是一種侵入性操作，能顯著提高腫瘤部位藥物的有效濃度，提高對肝癌的療效，同時避免了全身用藥引起的毒副作用 (細胞毒性藥物的應用加大肝腎功能的損害，甚至引起肝功能衰竭，從而使患者失去治療腫瘤的機會，對肝功能有較高要求)。而對于HBV DNA＞103IU/ml的肝功能失代償肝病患者，均表現有肝細胞的炎癥和壞死。且有研究表明介入治療可能激活 HBV DNA的復制［9，10］。恩替卡韋、拉米夫定、替比夫定均能快速有效抑制病毒復制，減低肝細胞的炎癥壞死，有利于延緩病情進展。健肝顆粒是由田七、地龍、半夏、川芎、白芍這五味中藥為主組成的復方中藥，具有活血化瘀、化痰散結、養血柔肝之功效。

本研究結果顯示，HBV DNA陽性的原發性肝癌患者在TACE治療、積極抗病毒同時聯用健肝顆粒能明顯改善其肝功能和 Child-Pugh分級，降低HBV DNA水平。雖然治療兩年后實體瘤縮小差異無統計學意義 (P＞0.05)，但治療組在延長患者生存期等方面明顯優于對照組 (P＜0.05)。本研究表明，TACE同時采用抗病毒，輔以中藥治療在肝癌綜合治療體系中發揮重要作用，能在一定程度上降低肝癌的復發率，可能有助于延長患者生存期，提高生活質量。這對于指導臨床實踐有重要參考意義，但仍需大量地進一步研究證實。

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［4］黃古葉，龍富立，毛德文，等.健肝顆粒對大鼠肝纖維化組織中TGF-β1和NF-κB mRNA表達的影響 ［J］.陜西中醫學院學報，2012，35(5):85-87.

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［6］PARKIN DM，BRAY F，FERLAY J，et al.Global cancer statistics［J］.CA cancer J Clin，2002，55:74-108.

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［9］YEO W，CHAN PK，ZHONG S，et al.Frequency of hepatitis B Virus reactivation in cancer patients undergoing cytotoxic chemotherapy:a prospective study of 626 patients with identification of risk factors［J］.J Med Virol，2000，62:299-307.

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