甲磺酸伊馬替尼致間質性肺炎1例并文獻復習

于洪霞，趙亞濱，何娟

（中國醫科大學附屬第一醫院 1.血液科；2.呼吸科，沈陽 110001）

甲磺酸伊馬替尼是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑，它能夠有效地阻止Bcr-abl、C-kit、PDGF等蛋白與底物磷酸化，抑制細胞增殖、誘導細胞凋亡，現廣泛用于慢性粒細胞白血病和胃腸道間質性腫瘤的治療。其引起肺部不良反應如胸腔積液、肺水腫等較少見，而間質性肺疾病則更為罕見。我院于2012年9月收治1例慢性粒細胞白血病患者服用甲磺酸伊馬替尼出現間質性肺炎，現報道如下：

1 臨床資料

患者，女，52歲，因“發熱3d，氣短10余天”于2012年9月入院?；颊?個月前在我院診斷慢性粒細胞白血?。云冢o予甲磺酸伊馬替尼400mg·d-1口服治療。服藥5個月后因出現周身皮疹，伴瘙癢，停用甲磺酸伊馬替尼。入院10余天前出現發熱，體溫38.4℃，咳嗽，夜間加重，偶咳少量白色黏痰，氣短，無胸痛。既往體健，無肺部疾病史。

入院查體：T36.2℃、P88次/min、R20次/min、周身皮膚可見鮮紅色丘疹、以雙手部為重、眼瞼紅腫、結膜充血、肺部聽診未見異常。

實驗室檢查：血常規：WBC5.34×109/L，N61.6%，Hb125 g/L，PLT259×109/L。病毒抗體系列、軍團菌、支原體、真菌抗原未見異常；風濕抗體系列、補體、ANCA未見陽性結果。血氣 分 析 ：pH7.448，PCO244.2mmHg，PO277.6mmHg。 肺HRCT：雙肺彌漫分布不規則的斑片影及淡片影（圖1）。肺功能：彌散功能中度降低，DLCO實際值/預計值為47%。

圖1 2012年9月肺部HRCT檢查

診斷：慢性粒細胞白血病，間質性肺炎。給予甲潑尼龍片20mg日1次口服治療，患者出院。隨訪：患者院外口服甲潑尼龍片2個余月時，皮疹消失，發熱、咳嗽、氣短緩解，復查肺CT示雙肺散在斑片影，與前對比明顯好轉（圖2）。慢性粒細胞白血病治療改為尼洛替尼400mg/次，2次/d。

2 討論

據Ohnishi等［1］報道5500多例應用甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病或胃腸道間質性腫瘤，27例患者出現間質性肺疾病，分析與應用甲磺酸伊馬替尼有關，還有少數單個病例報道［2～5］。甲磺酸伊馬替尼對于不同個體引起的間質性肺病類型各異［2］，病情嚴重程度亦不盡相同，但停藥后，應用糖皮質激素多數可好轉。Ohnishi等［1］報道的27例患者服用甲磺酸伊馬替尼引起間質性肺炎的平均用藥時間為49 d，提示甲磺酸伊馬替尼引起間質性肺炎易發生在用藥的早期階段，此報道同時指出甲磺酸伊馬替尼誘發間質性肺疾病與用藥時間及每日用藥劑量并無特異性關系。而對于既往有肺部病史的患者應用甲磺酸伊馬替尼似乎更易發生間質性肺炎［1，5］。

圖2 2012年11月肺部HRCT檢查

目前對于甲磺酸伊馬替尼引起間質性肺炎機制尚不明確，多數作者認為甲磺酸伊馬替尼引起間質性肺病是由于藥物引起的超敏反應或是因藥物本身的藥理作用所致。有關文獻指出［1，3］，患者肺CT或X線顯示存在彌漫性玻璃樣條索影，經支氣管肺活組織檢查顯示存在淋巴細胞浸潤。停藥、應用激素有效等均提示它可能是一種超敏現象。該患者應用甲磺酸伊馬替尼過程中，出現充血性皮疹，肺部間質性改變，應用激素治療后緩解，也提示為變態反應性病理改變。

甲磺酸伊馬替尼不僅抑制Bcr-abl，同時抑制C-kit、PDGF。研究表明，應用甲磺酸伊馬替尼患者出現腹瀉、皮疹可能與抑制C-kit有關，而皮疹、水腫可能與抑制PDGF有關［4］。PDGF是一種重要的促有絲分裂因子，具有刺激特定細胞群分裂增殖的能力，也能夠刺激成纖維細胞的聚集。Yamasawa等［2］指出伊馬替尼可能通過抑制PDGF受體磷酸化，阻礙Ⅱ型肺泡上皮增生，肺泡上皮修復，從而導致肺損傷。但是，目前并無明確報道顯示長期抑制PDGF能夠引起間質性肺炎。

甲磺酸伊馬替尼目前是治療慢性粒細胞白血病的一線用藥，用藥患者可能會越來越多。本文旨在提示臨床醫師在應用本藥時注意有引起間質性肺炎的可能，在應用本藥前可常規行肺HRCT等相關檢查評價患者肺部情況。對于用藥初期患者不明原因出現發熱、咳嗽、氣短等癥狀，及時進行肺CT檢查，早期發現甲磺酸伊馬替尼相關肺間質病變，盡早采取相應的治療措施。

［1］Ohnishi K，Sakai F，Kudoh S，et al.Twenty-seven cases of drug-induced interstitial lung disease associated with imatinib mesylate［J］.Leukemia，2006，20（6）：1162-1164.

［2］Yamasawa H，Sugiyama Y，Bando M，et al.Drug-induced pneumonitis associated with imatinib mesylate in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Respiration，2008，75（3）：350-354.

［3］Yokoyama T，Miyazawa K，Kurakawa E，et al.Interstitial pneumonia induced by imatinib mesylate：pathologic study demonstrates alveolar destruction and fibrosis with eosinophiliCINfiltration［J］.Leukemia，2004，18（3）：645-648.

［4］Grimison P，Goldstein D，Schneeweiss J，et al.Corticosteroid-responsive interstitial pneumonitis related to imantinib mesylate with successful rechallenge and potential causative mechanisms［J］.Inter Med J，2005，35（2）：136-137.

［5］Suemori K，Fujiwara H，Watanabe S，et al.A case of chronic myeloid leukemia with eosinophiliCINterstitial pneumonitis after administration of imatinib mesylate for 11 months［J］.Int J Hematol，2010，92（5）：777-778.