惡性血液病患者化療后感染應(yīng)用抗菌藥物情況分析

魏潤(rùn)新，錢(qián)南萍（泰州市人民醫(yī)院，江蘇泰州 225300）

抗菌藥物合理應(yīng)用是近年來(lái)關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，2011年及2012年專項(xiàng)治理工作都要求對(duì)不同科室、不同病種進(jìn)行有針對(duì)性的管理。2012年的專項(xiàng)治理進(jìn)一步向縱深推進(jìn)，《衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于繼續(xù)深入開(kāi)展全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知》[衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)（2012）32號(hào)]新的要求之一就是加大對(duì)專科醫(yī)院的用藥管理，其中要求腫瘤醫(yī)院住院患者抗菌藥物應(yīng)用率不超過(guò)40%，使用強(qiáng)度（AUD）力爭(zhēng)控制在30（DDDs）/100人/天以下。我院腫瘤科有放療、化療、生物治療、綜合、血液5個(gè)病區(qū)，相當(dāng)于一個(gè)小型專科醫(yī)院。筆者統(tǒng)計(jì)的我院2011年腫瘤科的抗菌藥物應(yīng)用率平均為38.12%，而血液腫瘤科為44.41%。根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳“衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號(hào)”文件規(guī)定的特殊使用級(jí)抗菌藥物品種，對(duì)132例應(yīng)用特殊使用級(jí)抗菌藥物的病例進(jìn)行調(diào)查分析后發(fā)現(xiàn)，血液腫瘤科的應(yīng)用率為33.30%，是所有病區(qū)中使用頻率最高的[1]。惡性血液病患者自身免疫力較低，化療后因中性粒細(xì)胞減少而發(fā)生院內(nèi)感染的幾率較大，需應(yīng)用抗菌藥物特別是特殊使用級(jí)抗菌藥物來(lái)治療。本文擬對(duì)我院2011年4月－2012年4月血液腫瘤科惡性血液病患者應(yīng)用抗菌藥物的情況進(jìn)行調(diào)查分析，旨在為有針對(duì)性的管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取我院血液腫瘤科2011年4月－2012年4月的惡性血液病住院病例。惡性血液病病種根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]判斷，包括急性白血病、慢性白血病、霍奇金病、非霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤等。

1.2 感染的判定

采用衛(wèi)生部于2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.3 中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱及高危患者的定義

中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱是指單次口溫測(cè)定≥38.3℃，或體溫≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1 h。中性粒細(xì)胞減少是指中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）＜500細(xì)胞/mm3（ANC＜0.5×109/L），或以后48 h預(yù)期ANC減少至＜500細(xì)胞/mm3（ANC＜0.5×109/L）[3]。評(píng)估為高危患者的因素包括：發(fā)熱≥38.0℃，中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L情況的患者中，預(yù)期中性粒細(xì)胞持續(xù)缺乏＞7d，病情不穩(wěn)定，合并其他內(nèi)科疾病；評(píng)估為低危患者的因素包括：發(fā)熱≥38.0℃，中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L情況的患者中，預(yù)期中性粒細(xì)胞持續(xù)缺乏≤7 d，病情穩(wěn)定，無(wú)內(nèi)科合并癥。

1.4 抗菌藥物合理應(yīng)用判斷標(biāo)準(zhǔn)

《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》、《關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》、《2012年抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案》、《亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南解讀》[4]、《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）治療指南》、美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）2010年更新的《中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床指南實(shí)踐》等。

1.5 研究方法

將患者的住院號(hào)、住院時(shí)間、性別、年齡、疾病類型、原發(fā)疾病、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、發(fā)熱程度及持續(xù)時(shí)間、感染部位、病原學(xué)檢查結(jié)果、抗菌藥物應(yīng)用類型和方法進(jìn)行列表統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共有58例納入統(tǒng)計(jì)分析范疇，其中男性28例，女性30例；年齡最小者16歲，最大者83歲，平均（50±4）歲；急性早幼粒細(xì)胞性白血病15例，急性髓細(xì)胞白血病9例，急性淋巴細(xì)胞白血病6例，急性單核細(xì)胞白血病5例，慢性淋巴細(xì)胞白血病4例，多發(fā)性骨髓瘤5例，惡性淋巴瘤7例，血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤2例，骨髓異常增生4例，華氏巨球蛋白血癥1例。

2.2 感染情況

單個(gè)部位感染41例（70.69%），合并2個(gè)及2個(gè)以上部位的感染9例（15.52%），未明確感染部位8例。上呼吸道感染23例，肺部感染12例，口腔感染、肛周感染、膽道感染、胃腸道感染、心臟感染、會(huì)陰感染各1例，上呼吸道合并口腔感染6例，肺部合并肛周感染3例，其他感染8例。

2.3 病原學(xué)檢查結(jié)果

革蘭陰性（G－）菌23例（39.66%），包括魯氏不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、嗜水氣單胞菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌；革蘭陽(yáng)性（G+）菌13例（22.41%），包括金黃色球菌如耐甲氧西林球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌；G+菌合并G－菌感染8例（13.79%）；細(xì)菌合并真菌感染8例（13.79%），其中真菌均為白假絲酵母菌；未明確檢查出病原菌感染的有6例（10.34%）。

2.4 中性粒細(xì)胞減少程度與感染性發(fā)熱的關(guān)系

患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍、體溫波動(dòng)情況、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間等情況見(jiàn)表1。

表1 患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及體溫變化情況Tab 1 Changes of neutrophil count and temperature

2.5 患者應(yīng)用抗菌藥物情況

中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L的患者應(yīng)用抗菌藥物情況見(jiàn)表2；中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L的患者應(yīng)用抗菌藥物情況見(jiàn)表3。

表2 中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L的患者應(yīng)用抗菌藥物情況Tab 2 Drug use in patients with neutrophils less than 0.5×109/L

表3 中性粒細(xì)胞＞0.5×109/L的患者應(yīng)用抗菌藥物情況Tab 3 Drug use in patients with neutrophils more than 0.5×109/L

2.6 抗菌藥物總體應(yīng)用情況

根據(jù)我院抗菌藥物管理辦公室的督查情況顯示，我院2011年4月－2012年4月抗菌藥物總應(yīng)用率為64.10%，AUD為52.00DDDs/100人/天；血液科抗菌藥物總應(yīng)用率為44.41%，AUD為29.20DDDs/100人/天。本研究58例患者抗菌藥物應(yīng)用率達(dá)100%，總住院時(shí)間為1189d，總DDDs為805.25，AUD為71.84 DDDs/100人/天。應(yīng)用特殊使用級(jí)抗菌藥物情況如下：頭孢吡肟2例、頭孢匹羅3例、亞胺培南/西司他丁11例、比阿培南16例、萬(wàn)古霉素6例、利奈唑胺3例、伊曲康唑5例、伏立康唑3例、替考拉寧1例，具體見(jiàn)表4（表中藥品均為注射劑）。

表4 總體應(yīng)用抗菌藥物情況Tab 4 The whole situation of antibiotics use

3 討論

3.1 患者應(yīng)用抗菌藥物的合理性

惡性血液病患者化療過(guò)程中應(yīng)用的一些細(xì)胞毒性藥和免疫抑制劑，大多可引起骨髓抑制進(jìn)而引起中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致感染幾率增加[5-7]。中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)的發(fā)熱可能是潛在感染的一個(gè)重要征象。一旦發(fā)生感染，進(jìn)展就非常迅速，很難控制。凡符合粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱定義的患者均需要經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，經(jīng)驗(yàn)性用藥強(qiáng)調(diào)降階梯的治療策略[8]。從表1可以看出，58例患者中有54例中性粒細(xì)胞＜2.0×109/L，其中有34例＜0.5×109/L；有54例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，所以本研究中應(yīng)用抗菌藥物控制感染是合理的、必需的。

3.2 高危病例應(yīng)用抗菌藥物情況

中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L伴發(fā)熱體征的患者共34例，其中被評(píng)估為高危的患者29例，低危患者5例。高危患者需要靜脈應(yīng)用抗菌藥物治療，首先經(jīng)驗(yàn)性靜脈單一應(yīng)用碳青霉烯類或頭孢他啶、頭孢吡肟中的任意1種。從表2可以看出，29例高危患者中10例單一應(yīng)用抗菌藥物和相關(guān)指南的推薦標(biāo)準(zhǔn)吻合；而另外19例除了初始經(jīng)驗(yàn)治療和指南一致外，在調(diào)整和二聯(lián)用藥時(shí)，選擇了比指南范圍更廣的品種。其中9例在病原學(xué)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果明確的情況下，未針對(duì)病原菌選藥，而是選用了第4代頭孢菌素和喹諾酮類藥，不符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 低危患者應(yīng)用抗菌藥物情況

被評(píng)估為低危的患者，在門(mén)診給予口服喹諾酮類藥和阿莫西林/克拉維酸鉀制劑，對(duì)于胃腸不能耐受或住院確診感染的患者進(jìn)行靜脈用藥。本組中包括被評(píng)估為低危的5位患者及其他24位患者均靜脈應(yīng)用了1～2種抗菌藥物，無(wú)口服給藥的患者，應(yīng)用的品種和高危患者類似，有4例中性粒細(xì)胞＞2.0×109/L、發(fā)熱37.5～38.0℃＜5 d的患者也靜脈應(yīng)用了頭孢他啶、阿莫西林/克拉維酸鉀、莫西沙星等，均屬于不規(guī)范用藥。對(duì)于這類患者，給藥前應(yīng)盡可能進(jìn)行病原學(xué)檢查，針對(duì)病原菌選用非限制使用類抗菌藥物，并以口服給藥為主。

3.4 抗菌藥物選擇的合理性

高危患者單一應(yīng)用廣譜抗菌藥物后，可以待病情穩(wěn)定下來(lái)，根據(jù)病情、CT、病原菌檢查結(jié)果再調(diào)整用藥。有研究[9]表明，血液病患者醫(yī)院感染G+菌、G－菌、真菌分別占28.2%、59.8%、12.0%，前5位分別為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、肺炎克雷伯、腸球菌。本研究58例患者的病原學(xué)檢查結(jié)果示G+菌、G－菌、真菌感染分別占22.4%、39.7%、13.8%，合并G+菌、G－菌感染占13.8%，和文獻(xiàn)報(bào)道[10]類似。對(duì)我院致病菌分析[10]表明，我院常見(jiàn)致病菌為大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌。亞胺培南治療血液腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱安全、有效[11]；利奈唑胺是治療惡性血液病患者中性粒細(xì)胞減少期并發(fā)G+菌感染的良好選擇[12-13]；第3代頭孢菌素加用氨基糖苷類則是對(duì)消化道感染或泌尿道感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案[9]。由表2、表3可知，在應(yīng)用的藥物中有針對(duì)G+菌的利奈唑胺、萬(wàn)古霉素，有針對(duì)G－菌的氨基糖苷類、其他β-內(nèi)酰胺類（氨曲南），另外還有碳青霉烯類和第3、4代頭孢菌素、夫西地酸等，這些藥物的抗菌范圍對(duì)惡性血液病患者化療后感染的病原菌是有針對(duì)性的，也和相關(guān)指南、文獻(xiàn)報(bào)道[10-13]選用的抗菌藥物是相似的。

3.5 抗真菌治療情況

對(duì)無(wú)法解釋的長(zhǎng)期高熱，又明確檢測(cè)出真菌孢子的，應(yīng)接受預(yù)防性抗真菌治療。2010 IDSA指南表明，對(duì)于應(yīng)用抗菌藥物4～7 d仍有持續(xù)性或反復(fù)性發(fā)熱的患者，以及中性粒細(xì)胞減少＞7 d者，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性治療及進(jìn)行侵襲性真菌感染的調(diào)查。本研究病原學(xué)檢查結(jié)果，確診真菌感染的有8例，均接受了抗真菌治療，如口服伊曲康唑，靜脈滴注伏立康唑、氟康唑。其他的未規(guī)范進(jìn)行預(yù)防性抗真菌藥療。

3.6 綜合治療以降低抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)

血液腫瘤科抗菌藥物總應(yīng)用率為44.4%，AUD為29.20 DDDs/100人/天。即使58例患者全部應(yīng)用了抗菌藥物，其AUD也只有71.84 DDDs/100人/天，這和這類患者住院時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。因此，血液腫瘤科抗菌藥物AUD控制在規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)30 DDDs/100人/天以下是完全能達(dá)到的。要降低血液腫瘤科抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)，除了需考慮應(yīng)用抗菌藥物外，同時(shí)要患者做好自我防護(hù)，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，輸注丙種球蛋白、血小板等提高機(jī)體免疫力，配合應(yīng)用集落細(xì)胞刺激因子[6-8]，以縮短粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間，從而降低醫(yī)院感染、降低抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)58例惡性血液病患者化療后感染應(yīng)用抗菌藥物情況進(jìn)行分析，結(jié)果表明我院血液科抗感染治療基本合理，但也存在一些不當(dāng)之處。對(duì)于高危患者，預(yù)防用抗真菌藥不夠；對(duì)于非高危患者，所選用藥物的級(jí)別和檔次偏高，給藥途徑單一，與相關(guān)指南、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》及抗菌藥物專項(xiàng)治理等要求存在一定差距，需持續(xù)改進(jìn)。抗感染治療對(duì)于惡性血液病患者粒細(xì)胞減少期間伴發(fā)熱是必需的，但如何正確選用抗菌藥物很關(guān)鍵，只有遵循相關(guān)指南，結(jié)合臨床實(shí)踐，積極尋找感染的證據(jù)，明確感染源，通過(guò)綜合方案有的放矢地控制感染，才可降低血液腫瘤科抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)指標(biāo)。

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