丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死患者的療效觀察

馬婷婷 楊平 胡坤 杜彥輝

我國缺血性腦血管病占整個腦血管病人的70%～80%，國外報道腦血管病中87%為缺血性卒中[1]。隨著人口老齡化和各種危險因素的增加，我國缺血性腦血管病所占比例會越來越大，大約75%的缺血性腦卒中患者遺留不同程度的殘疾，其中40%為重度殘疾。2010年丁苯酞被列入《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性登記2012年1-9月在寧夏醫科大學總醫院神經內科住院的急性腦梗死患者82例，男51例，女31例， 患者年齡35～75歲。入選標準：所有診斷均符合缺血性卒中診斷標準[2]，且發病時間≤12 d，有明確神經系統定位體征，神經功能缺損評分NIHSS為3～20分。排除標準：（1）顱內出血性疾病和有出血傾向的疾病。（2）重度的意識障礙。（3）短暫性腦缺血發作。（4）心肝腎功能障礙或其他嚴重的全身性疾病者。（5）發病后使用了禁止聯用的抗凝藥（肝素、低分子肝素、華法令等），溶栓藥（尿激酶、t-PA），抗血小板藥（鹽酸唆氯毗陡、雙啥達莫、奧扎格雷鈉、氯吡格雷等）。（6）合并惡性腫瘤。（7）妊娠，哺乳或有妊娠可能以及計劃妊娠的患者。

1.2 方法

1.2.1 分組及用藥 將入院的患者隨機分為兩組，分別為試驗組和對照組。對照組40例，治療上予以阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、丹紅注射用、馬來酸桂哌齊特注射液常規治療，并對糖尿病、冠心病、高血壓患者予以對癥治療。試驗組42例，在對照組基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液100 ml BID 靜脈滴注[丁苯酞注射液，石藥集團中奇制藥技術（石家莊）有限公司生產]治療。療程均為14 d。

1.2.2 臨床資料登記與檢測 記錄所有患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、BMI指數、合并癥等；記錄治療前及治療后第14天NIHSS量表評分；并觀察藥物不良事件及治療前后血常規、生化常規、血脂、凝血全套等實驗室檢查。

1.3 統計學處理 統計軟件采用SPSS 11.5。計量資料采用（±s）表示，采用來獨立樣本t檢驗及配對t檢驗，計數資料采用字2檢驗，P<0.05時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本情況比較 兩組治療前基本情況比較見表1。

表1 兩組治療前基本情況的比較

2.2 兩組NIHSS評分比較 治療前兩組患者NIHSS評分評分比較差異無統計學意義（P>0.05）。治療后14 d試驗組及對照組NIHSS評分均較治療前下降，比較差異有統計學意義（P<0.05）；但試驗組NIHSS評分下降明顯，比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較（±s） 分

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較（±s） 分

*與對照組比較，P<0.05，△與治療前比較，P<0.05

組別 治療前 治療后14 d對照組（n=40） 11.70±4.35 6.53±3.68△試驗組（n=42） 12.90±6.12 3.15±1.87*△

2.3 安全性評價 試驗組有1例患者用藥后2天出現惡心癥狀，停藥后好轉。兩組患者均無明顯肝腎功能損害等藥物副作用。

3 討論

急性腦梗死病灶中心由中心壞死區及周圍的缺血半暗帶組成。缺血半暗帶仍有側支循環，可獲得部分血液供應，尚有大量可存活的神經元，如果血流迅速恢復使腦代謝改善，損傷仍然可逆，神經細胞仍可存活并恢復功能。因此，保護這些可逆性損傷的神經元是急性腦梗死治療的關鍵[3]。有研究顯示90%～100%的患者在腦梗死發生3 h后都存在缺血半暗帶，75%～80%的患者發病6 h后仍存在缺血半暗帶，超過44%的腦卒中患者在發病18 h后仍然存在缺血半暗帶，不同患者缺血半暗帶的存活時間短至3 h，長至48 h不等。延長半暗帶細胞的存活時間，恢復半暗帶細胞的血液供應是挽救半暗帶的最主要方法[4]。因此，在如何挽救半暗帶方面，是近年來在急性腦梗死治療方面一個重要目標。

丁苯酞屬國家I類新藥，具有保護線粒體和改善微循環的獨特作用，尤其在挽救半暗帶方面有綜合作用。丁苯酞軟膠囊劑目前在臨床用于急性缺血性腦卒中的治療。但口服藥物依從性較差，且價格偏貴，在臨床應用中有一定的局限性。丁苯酞軟膠囊的臨床治療效果已在多個臨床試驗中得到驗證。丁苯酞軟膠囊與阿司匹林治療急性缺血性腦卒中的多中心、隨機、雙盲雙模擬對照研究結果顯示：丁苯酞和阿司匹林組治療后第11和21天，組間NIHSS總評分、NIHSS總評分差值、Barthel指數比較差異有統計學意義，丁苯酞組優于阿司匹林組[5]。各項研究提示，丁苯酞可用于急性缺血性腦卒中的治療，為由于胃腸道疾病而不能使用阿司匹林的患者提供了可選擇的藥物。丁苯酞軟膠囊臨床效果得到了確證的同時也帶來了注射劑型研究的需要。

丁苯酞注射液的開發彌補了丁苯酞軟膠囊劑在治療中尚存在的一些不足，如吞咽困難患者服藥不便及口服生物利用度不理想等缺點。丁苯酞注射液挽救半暗帶的機制主要有2點：（1）重構微循環，增加缺血區灌注，如保護血管結構完整、恢復血管管徑、增加缺血區血流量、增加缺血區周圍微血管數量等。（2）保護線粒體，減少細胞死亡，如保護線粒體結構的完整、提高線粒體復合酶IV的活性、提高線粒體ATP酶的活性、維持線粒體膜的穩定性等[6-11]。本研究顯示治療前兩組患者NIHSS評分評分差異無統計學意義（P>0.05）。治療后14 d試驗組及對照組NIHSS評分均較治療前下降，差異有統計學意義（P<0.05）；但試驗組NIHSS評分下降明顯，差異有統計學意義（P<0.05），且安全性與對照組相似，無明顯不良反應。雖然丁苯酞注射用在價格比一般治療腦血管病藥物貴，但療效肯定，丁苯酞注射液Ⅲ期臨床試驗中嵌入了藥物經濟學評價，選擇奧扎格雷鈉注射液作為對照。以EQ-5D的測量效用值測算出質量調整生命年（QALY）為結果點，每一個QALY的獲得節約成本1.17萬元，增量分析后發現，奧扎格雷鈉組若要比丁苯酞組增加1個QALY需增加成本45.2萬元，說明丁苯酞治療組具有明顯的經濟性優勢[12]。因此，丁苯酞氯化鈉注射用在臨床中應積極推廣。

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