2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清高分子量脂聯素水平變化

張曉 孫麗榮 李明珍 姜春艷 陳玉林

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是以肝細胞內甘油三酯的沉積為特征，臨床表現可以從單純性脂肪肝變性到脂肪性肝炎和纖維化的一組慢性肝臟疾病。亞太地區人群中的NAFLD的患病率在13%～15%之間，而在糖尿病與嚴重肥胖人群中則增加到25%～75%[1]。胰島素抵抗與NAFLD發病密切相關，同時胰島素抵抗和高胰島素血癥也是2型糖尿病的重要特征。研究顯示，2型糖尿病合并NAFLD的患病率為29.29%[2]。脂聯素是脂肪細胞分泌的一種內源性生物活性多肽或蛋白質。脂聯素在血漿中以3種不同形式存在：低分子量、中分子量和高分子量類型。既往已有研究表明體內高分子量脂聯素為主要活性形式，而國內鮮有報道高分子量脂聯素與2型糖尿病及NAFLD關系的研究，本研究通過對2型糖尿病合并NAFLD患者進行高分子量脂聯素檢測，以探討2型糖尿病合并NAFLD患者血清高分子量脂聯素水平的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據世界衛生組織（WHO）1999年糖尿病診斷標準，選取筆者所在醫院住院的58例T2DM患者作為病例組，根據中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）標準，經超聲診斷為脂肪肝，根據是否合并NAFLD，將病例組分為兩組，無NAFLD的2型糖尿病患者29例（B組），男14例，女15例，年齡50～69歲，平均（56.03±4.14）歲；合并NAFLD的2型糖尿病患者29例（C組），男14例，女15例，年齡50～69歲，平均（55.90±3.96）歲。同時筆者所在醫院體檢正常人群27例為對照組（A組），男14例，女13例，年齡47～62歲，平均（54.44±4.66）歲，年齡、性別與病例組匹配。所有研究對象無飲酒史或飲酒折合乙醇量每周<140 g（女性<70 g），除外病毒性肝炎、藥物性肝炎、全胃腸外營養、肝豆狀核變性等可導致脂肪肝的特定疾病。T2DM未合并NAFLD組、合并NAFLD組及對照組年齡、性別比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 人體基本參數測定：包括身高、體重、腰圍和臀圍。體重指數（BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。腰臀比（WHR）=腰圍（cm）/臀圍（cm）。生化檢查：清晨空腹取血，肝功能、血脂采用日立-7600型生化儀測定，己糖激酶法測定空腹靜脈血糖（FPG）。放免法測定空腹胰島素（FINS）。穩態模型評估的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FINS（mU/L）×FPG（mmol/L）/22.5。脂聯素測定：酶聯免疫吸附法（ELISA）測定。高分子量脂聯素（試劑盒購于美國R&D公司），嚴格按照按試劑盒說明書操作。

1.3 統計學處理 所有數據采用SPSS 18.0統計軟件進行統計分析，計量資料以（±s）表示，多組數據比較采用單因素方差分析，對雙變量相關分析采用Pearson相關分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 與對照組相比，T2DM合并NAFLD組BMI、WHR、ALT、AST、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR 水平比較差異有統計學意義（P<0.05或0.01），與T2DM組相比，T2DM 合 并 NAFLD 組 BMI、WHR、ALT、AST、TC、FINS、HOMA-IR水平比較差異有統計學意義（P<0.05或0.01），T2DM組與對照組相比WHR、TG、FPG、HOMA-IR水平比較差異有統計學意義（P<0.05或0.01），見表1。

2.2 ELISA結果 ELISA結果表明T2DM合并NAFLD組與對照組HMW APN水平降低（P<0.01），T2DM合并NAFLD組與T2DM組相比HMW APN水平降低（P<0.01），T2DM組與對照組相比HMW APN（P<0.01）水平降低。

2.3 HMW APN與其他因素相關分析 HMW APN與HDL-C呈顯著正相關（P<0.01），與WHR、TG、FPG、HOMA-IR呈顯著負相關（P<0.01），與LDL-C呈負相關（P<0.05）。

3 討論

2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝病作為代謝綜合征的組分，其共同的發病機制為胰島素抵抗，本研究發現，HOMA-IR在2型糖尿病組、2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病組顯著高于對照組（P<0.01），且2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病組高于2型糖尿病組（P<0.05），這與以往研究的結論一致[3]，表明胰島素抵抗參與了非酒精性脂肪性肝病的發病過程。本研究中三組間一般資料比較結果提示，無論2型糖尿病患者是否合并非酒精性脂肪性肝病病，其體重、WHR、TG、FPG、HOMA-IR較對照組均升高（P<0.05），但非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者體重、BMI、腰圍、臀圍、WHR、ALT、AST、TG、TC、FPG、HOMA-IR升高更明顯（P<0.01），提示非酒精性脂肪性肝病患者呈現出明顯的臨床特征：中心性肥胖、血脂紊亂（主要為TG、TC升高）、肝酶升高（以ALT、AST增高為主），胰島素抵抗嚴重。

表1 PN、HMW APN、H/T水平比較（±s）

表1 PN、HMW APN、H/T水平比較（±s）

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續表

脂聯素是一種由脂肪組織特異性分泌的細胞因子，被廣泛認為是一種胰島素抵抗的標志物，尤其是作為肝臟胰島素敏感性及脂質含量的標志物。其在血漿中含量約為0.01%（5～10 μg/ml）。血清中脂聯素的存在方式包括主要有三種：三聚體（低分子量脂聯素，LMW）、六聚體（中分子量脂聯素，HMW）、18個或更多脂聯素單體聚合物（高分子量脂聯素，HMW）[4-5]。研究發現HMW具有激活AMPK[6]、抑制心血管內皮細胞凋亡[7]和抑制細胞效應[8]。因此，HMW脂聯素被認為是脂聯素的主要活性類型[9]。有研究顯示，HMW脂聯素與血糖的相關性比脂聯素強[10]。Bianchi G等的研究發現非酒精性脂肪性肝病患者脂聯素水平降低，其中HMW脂聯素和LMW脂聯素降低而MMW脂聯素水平相對增高[11]。本研究中，與對照組及2型糖尿病組比較，高分子量脂聯素水平在2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病組患者血清中顯著降低，比較差異有統計學意義（P<0.01）。這說明高分子量脂聯素在2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病病變的發生過程中發揮著重要的作用。研究已證實脂聯素在肥胖及胰島素抵抗明顯個體中減少，與體脂含量、中心性肥胖、胰島素抵抗呈負相關[12]。在本研究中，HMW脂聯素均與WHR、HOMA-IR獨立相關，與既往研究結果一致。大量體外研究發現，其改善胰島素抵抗的作用機制主要是通過激活AMP蛋白激酶途徑、PPAR-γ通路，并通過磷脂酰肌醇-3激酶、蛋白激酶B途徑，增加葡萄糖的利用和脂肪酸的氧化；同時脂聯素能抑制脂肪組織分泌腫瘤壞死因子-α，改善胰島素抵抗。

由于本研究非酒精性脂肪性肝病以B超診斷，未進行肝活檢，故可能有一定的漏檢率；同時，也基于本研究為橫斷面研究，對于非酒精性脂肪性肝病患者病變進展及與脂聯素關系尚有待于進行研究證實。總之，2型糖尿病患者血清脂聯素、高分子量脂聯素水平較非糖尿病人群降低，胰島素抵抗嚴重，2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清脂聯素水平更低，胰島素抵抗更重。患者血清脂聯素水平的降低與肥胖、胰島素敏感性下降有關，其中血清脂聯素水平受中心性肥胖、胰島素抵抗影響最為顯著。2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、脂聯素通過胰島素抵抗緊密聯系，并互相影響。糾正低脂聯素血癥可能對改善胰島素抵抗，對延緩2型糖尿病引起的非酒精性脂肪性肝病的進展有積極作用。

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