源于果蔬的黃酮類化合物及其抗腫瘤作用靶點研究進展

任 虹，張乃元，田文靜，張 瑞，胡仁杰

(1.北京工商大學食品學院，食品添加劑與配料北京高校工程研究中心，北京市食品風味化學重點實驗室，北京 100048；2.武漢大學公共衛生學院，湖北 武漢 430071)

惡性腫瘤嚴重威脅人類健康，具有高發病率和高死亡率，給患者造成經濟和心理雙重負擔，長期以來人們一直在尋找能有效防治癌癥的藥物。隨著人們生活觀念的轉變，崇尚綠色、回歸自然的養生保健觀念逐漸成為主流，源于水果、蔬菜的純天然抗腫瘤物質日益受到國內外學者的重視。大量藥理學實驗表明，水果、蔬菜中富含的各種黃酮類化合物(flavonoids)能有效降低各種癌癥的患病率。目前，源于果蔬的純天然黃酮類化合物作為抗腫瘤先導結構已成為藥物開發與研究的熱點[1-2]。天然黃酮類化合物的抗腫瘤作用主要通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、阻斷腫瘤細胞周期、抗致癌因子、抑制激酶活性、抑制血管生成以及提高機體免疫力等途徑實現[3-4]。本文主要介紹源于果蔬的黃酮類化合物及其抗腫瘤作用靶點等方面的研究進展，以期為進一步開拓其食療價值提供科學依據。

1 源于果蔬的黃酮類化合物

黃酮類化合物廣泛分布于各類蔬菜、水果中，屬于果蔬的次級代謝產物，又稱生物類黃酮(bioflavonoids)。Ufuk[5]從酸橙(C.aurantium)中分離得到新橘皮糖苷(neohesperidoside)、異橙皮苷(naringin)，從甜橙(C. sinensis)、葡萄柚(C. paradisi)、檸檬(C. limon)中分離得到橘皮苷(hesperidin)、蘆丁糖苷(rutinose)和異橙皮苷，并發現這些黃酮類化合物對腫瘤有抑制作用。Jeffrey等[6]從橄欖中分離得到多種黃酮和多酚類化合物，其中異牡荊黃素、5,7-二羥黃酮等黃酮類化合物對乳腺癌顯示明顯抑制作用，其作用靶點是原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER-2)。Winny等[7]從藍莓、葡萄中分離得到花青素(cyanidin)及其糖苷、飛燕草苷元(delphinidin)、錦葵色素(malvidin)、天竺葵色素(pelargonidin)、芍藥素(peonidin)等黃酮類物質，表1、圖1 列出了源于果蔬的黃酮類化合物[8-10]。

表 1 源于果蔬的黃酮類化合物Table 1 Dietary flavonoids derived from fruits and vegetables

黃酮類化合物在人體中的生物利用率較低，藥理研究發現[11]，從嚙齒目動物到人類，黃酮類化合物主要在小腸內被吸收，在腸道中的吸收率低而排出率高，造成相對較低的生物利用率。不同類型的黃酮物質生物利用率不同，Manach等[12]研究發現，黃酮類化合物的生物利用率與其含有的—OH 數目有關，如楊梅素(6個—OH)的生物利用率高于槲皮素(5個—OH)。幾種黃酮類化合物比較而言，異黃酮類化合物的生物利用率相對較高，而黃酮醇和花色素相對較低。Crepy等[13]研究發現，果蔬中很多黃酮類以糖苷的形式存在，與黃酮苷元相比，糖苷類化合物的生物利用率低于單糖苷或苷元類化合物，其原因可能與單糖苷或苷元類化合物比糖苷類具有較強的疏水性，較易透過生物膜系統有關。通過SD雄性大鼠動物實驗研究發現，橙皮苷、柚皮苷經糖苷酶酶解后的苷元比其原黃酮苷的生物利用率分別提高了23%和14%。每天口服大豆異黃酮苷112.5mg，連續3d后，前列腺中大豆異黃酮苷含量為1.05nmol/L，而黃酮苷元在前列腺、血漿中含量分別為 0.47、0.66μmol/L，染料木黃酮在前列腺、血漿中含量分別為 0.58、0.78μmol/L。

由于源于果蔬的黃酮類化合物具有廣泛的生理活性，日益受到人們的青睞，但同時，黃酮類化合物安全性也引起許多學者的關注，目前，動物實驗發現了某些黃酮類化合物具有潛在的毒副作用，對于人群實驗，只有在某些特定情況下才出現黃酮的不良影響[14]，但通常人們日常飲食攝入黃酮的量往往低于上述動物實驗的劑量，而且食品基質本身也會影響黃酮的效果，因此，流行病學及臨床醫學研究結果提示，果蔬中的黃酮類化合物含量在正常膳食范圍內，不會對人體產生毒副作用[15]。

2 源于果蔬的黃酮類化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點

惡性腫瘤是機體正常細胞通過多基因、多靶點、多途徑、多階段、多次突變發生異常分化引起的一類非自發性的嚴重疾病[16-17]。源于果蔬的查爾酮、黃酮醇、異黃酮等黃酮類化合物能調控與細胞增殖、凋亡及新生血管生成等相關的多基因、多靶點、多階段，從而起到抗腫瘤作用。

2.1 源于果蔬的黃酮化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點

大多數多羥基黃酮化合物呈現明顯抗腫瘤活性，多數黃酮化合物可作用于細胞周期相關蛋白，從而阻斷腫瘤細胞周期。體內外實驗表明[18]，源于柑橘、橄欖、芹菜、辣椒、芝麻、苜蓿等的芹菜素能夠抑制人類卵巢癌細胞A2780、前列腺癌細胞PC3增殖，原因在于芹菜素能夠通過激活轉錄因子3(ATF3)來抑制DNA結合蛋白1抑制劑(Id1)，通過抑制激酶FAK/Src活性阻止細胞骨架蛋白形成，從而阻止了腫瘤細胞的轉移和入侵。源于橄欖、柿子椒、苜蓿等的毛地黃黃酮可通過調節胃癌細胞 AGS的細胞周期蛋白Cdc2、yclin B1、Cdc25C和p21/cip1等將AGS細胞阻斷于G2/M期；增加濃度后，毛地黃黃酮可誘導半胱天冬酶Caspases-3、Caspases-6和Caspases-9以及Bax、p53的活性、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2活性誘導腫瘤細胞凋亡。蘋果、藍莓、櫻桃、杏仁、羽衣甘藍等含有非瑟酮及其糖苷，非瑟酮及糖苷Gossypin[19]通過抑制凋亡相關蛋白cIAP-1/2、Bcl-2、Bcl-xL、XIAP、survivin和TRAF1以及細胞增殖相關蛋白cyclin D1、c-Myc和環氧合酶-2(COX-2)等誘導腫瘤細胞凋亡，也有報道非瑟酮及其糖苷Gossypin還可抑制血管內皮生長因子(VEGF)起到抗腫瘤作用。體外實驗發現[20]，柑橘、橄欖、番茄等果蔬中的橘皮晶可將人類乳腺癌細胞MDA-MB-435、MCF-7和人類結腸癌細胞HT-29細胞周期阻斷于G2/M期，并伴隨G0/G1期細胞數量的減少，但不能誘導這些細胞凋亡。用橘皮晶處理腫瘤細胞后，大多數腫瘤細胞中的ATP含量降低，提示該化合物能夠通過抑制細胞內的代謝過程而導致細胞死亡。橘皮晶的類似物5,6,2’,6’-四甲氧基黃酮(zapotin)具有細胞周期抑制活性，可將人類結腸癌細胞HT-29阻斷于G2/M期，伴隨G0/G1期細胞數量明顯減少。百里香、柿子椒、芝麻、苜蓿中的金合歡素也是特異性細胞周期抑制劑[21]，可作用于細胞周期蛋白Cdc25C、Cdc2/p34和cyclin B1，將人類前列腺癌細胞LNCaP和DU145阻斷于G2/M期。香葉木素可抑制乳腺癌細胞MDA-MB-468增殖，流式細胞術研究發現，當香葉木素濃度為10μmol/L時，可將MDA-MB-468細胞阻斷于G1期[22]。蜜橘黃素可作用于人肺癌A549細胞p53，將腫瘤細胞阻斷于G2/M期，還可通過調節Bax：Bcl-2蛋白含量誘導A549細胞凋亡[23-24]。

源于果蔬的黃酮化合物可調控某些信號通路起到抗腫瘤作用。Lee等[25]發現，芹菜素通過 Akt信號途徑，抑制肝癌細胞SK-Hep1、肺癌細胞A549中細胞生長因子(HGF)的活性，從而阻止腫瘤細胞的分散、遷移和入侵。毛地黃黃酮能通過抑制PI3K/Akt、NF-κB、XIAP信號途徑來激活抑癌基因p53。Flavopiridol是一種含氮和氯的黃酮化合物，體外實驗發現[26]，Flavopiridol能夠阻止乳腺癌細胞MDA-MB-435增殖，通過流式細胞術和DNA ladder及CPP32切割等實驗發現，Flavopiridol能夠誘導乳腺癌細胞凋亡；體內實驗研究發現[25]，Flavopiridol可抑制乳腺癌細胞的遷移和侵入，通過STAT3信號傳導通路上調Bax、下調 Bcl-2和c-erbB-2的表達來阻止癌細胞遷移，通過抑制細胞分泌erbB-2、MMP-2、MMP-9阻止癌細胞的侵入。該化合物目前已進入Ⅱ期臨床。

源于果蔬的黃酮化合物可抑制新生血管生成。體內實驗表明[27]，毛地黃黃酮可通過血管內皮生長因子(VEGF)抑制PI3K、Akt途徑，阻止新生血管生成。毛地黃黃酮在前列腺癌細胞PC3中，通過Akt/mdm2途徑誘導E-鈣調蛋白的表達，從而阻止PC3細胞的遷移與入侵，體內實驗也證明毛地黃黃酮能夠阻止PC3細胞的自發性肺轉移。果蔬中廣泛存在的7-羥基黃酮、5,6,7-三羥基黃酮、4’,5,7-三羥基黃酮等也呈現明顯抗腫瘤活性，體外實驗發現[28]，這些化合物能不同程度抑制人類口腔癌細胞SCC-4的遷移與入侵，原因在于它們能夠抑制基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)和血纖維蛋白溶酶原激活因子抑制劑-1(PAI-1)的表達。含甲氧基黃酮化合物也顯示不同程度的抗腫瘤活性，蜜橘黃素普遍存在于柑橘、番茄、芹菜、柿子椒、芝麻、苜蓿等果蔬中，體內外實驗顯示蜜橘黃素能有效抑制多種腫瘤細胞增殖，在人類纖維肉瘤細胞HT-1080中，蜜橘黃素可通過抑制MEK的磷酸化來降低基質金屬蛋白酶(MMP)的表達阻止腫瘤細胞轉移；蜜橘黃素抑制MEK活性，進一步導致MEK下游信號因子-細胞外信號調節激酶(ERK)活性降低，因而進一步阻止腫瘤細胞的遷移與入侵。

2.2 源于果蔬的黃酮醇化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點

果蔬中含有豐富的黃酮醇化合物如山奈酚、槲皮素、異槲皮素、蘆丁、山奈酚、槲皮素，其中，研究最多、抗腫瘤活性最強的是槲皮素。大量研究[29-30]發現黃酮醇化合物主要通過以下幾種作用機制實現抗腫瘤功效：1)通過調節腫瘤細胞的信號通路而起到抗腫瘤作用。絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶(MEK/ERK)通路與多種腫瘤的發生和遷移密切相關，源于蘋果、櫻桃、洋蔥、韭菜、甘藍、花椰菜、馬鈴薯、菠菜、黃瓜等果蔬中的槲皮素能抑制人前列腺癌DU-145和PC-3細胞、小鼠表皮癌細胞中MAPK/ERK通路的MEK1和Raf-1激酶，誘導腫瘤細胞凋亡。槲皮素能調控的另一個信號通路是信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)，STAT3是EGFR、januskinase(JAK)等多個致癌酪氨酸激酶信號通道匯聚的焦點，STAT3信號傳導通路與細胞分化、增殖及凋亡密切相關，研究表明，STAT3在多種腫瘤細胞和組織中表現出過量激活，STAT3下游靶基因如Bcl-x l、Bcl-2、Cyclin D1、p21等均與腫瘤細胞的增殖、凋亡和侵襲密切相關。研究發現，10.0mmol/L槲皮素可明顯誘導人胃腺癌SGC7901細胞、結腸癌SW480細胞凋亡，并呈現良好的時間-劑量依賴性，深入研究表明，槲皮素可能是通過下調STAT3 mRNA表達及STAT3蛋白的磷酸化水平，導致Survivin mRNA及Survivin蛋白表達下調，從而誘導SGC7901細胞凋亡。山奈酚、槲皮素還能通過下調凋亡抑制基因Bcl-2表達、增加促凋亡蛋白Bax的表達、上調抑癌基因PTEN表達以及抑制COX-2表達，激活Caspases-3、Caspases-8、Caspases-9活性來誘導腫瘤細胞凋亡的作用。另外，黃酮醇類化合物還能影響第二信使的轉導，磷脂酰肌醇(PI)激酶和肌醇三磷酸(IP3)激酶等信號轉導與腫瘤增殖密切相關，槲皮素能減弱PI激酶和IP3激酶水平，從而阻滯腫瘤細胞間的信號轉導。此外，研究發現[31]，槲皮素、楊梅酮等作用于人食管癌Eca-l09細胞時，可抑制Eca-l09細胞中蛋白激酶C(PKC)、c-Jun氨基端激酶(JNK)的活性而實現抗腫瘤作用。2)通過調節酪氨酸蛋白激酶(PTK)水平減少胰腺癌細胞蛋白磷酸化程度，抑制胰腺癌細胞增殖。槲皮素可通過降低胃癌SGC7901細胞端粒酶活性，將SGC7901細胞阻斷于G0期，明顯抑制胃癌細胞增殖，并呈濃度和時間依賴性。

槲皮素、楊梅酮還可通過表皮生長因子受體(EGFR)介導抑制腫瘤細胞中MMP-9的分泌來抑制腫瘤細胞的侵襲能力。

2.3 源于果蔬的異黃酮化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點

源于果蔬中的某些異黃酮分子結構與雌激素相似，可取代雌激素和睪丸酮與性激素受體結合而發揮雌激素和抗雌激素樣作用。大豆異黃酮是異黃酮化合物中最引人注目的抗腫瘤功效成分，大豆異黃酮包括染料木黃酮(genistein)、大豆苷元(daidzein)和大豆黃素(glycintein)。研究[32-33]發現，異黃酮類化合物的抗腫瘤活性主要體現在以下幾方面：

1)源于大豆、豌豆、鷹嘴豆、蠶豆等豆類蔬菜的某些異黃酮化合物如染料木黃酮等是PTK強抑制劑，PTK是細胞有絲分裂信號傳導的關鍵酶，對PTK活性的抑制最終會影響細胞有絲分裂信號的傳導，可抑制多種人類癌細胞(胃癌細胞、膀胱癌細胞、前列腺癌細胞、結腸癌細胞、乳腺癌細胞等)細胞增殖；細胞實驗發現，當染料木黃酮濃度為10.0μmol/L時，可不同程度地抑制人前列腺癌細胞株DU145、人胃癌細胞HGC/27和人白血病細胞HL-60增殖，可將DU145細胞停滯在G2/M期。低濃度紫檀堿可將人結腸癌細胞 LoVo和HT29阻滯于G0/G1期，高濃度則誘導結腸癌細胞LoVo和HT29凋亡。2)豆類蔬菜中的異黃酮化合物染料木黃酮、大豆苷元等可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)途徑，上調凋亡促進蛋白Bax、Bad等的表達，下調凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達，抑制腫瘤細胞存活信號途徑PI3K/Akt，從而誘導腫瘤細胞凋亡。當染料木黃酮和大豆苷元分別為5.0、20.0μmol/L時即可誘導DU145細胞凋亡。牡荊黃素具有壞死性細胞毒活性，通過激活Caspases酶系、下調Bcl-2/Bax的表達來抑制腫瘤細胞增殖。3)源于果蔬中的某些異黃酮化合物具有與人類雌激素相似的分子結構，能與女性雌激素競爭結合雌激素受體，使體內雌激素水平保持平衡，降低與雌激素有關的癌癥的發生。源于柑橘、橙子、大豆、鷹嘴豆、豌豆、苜蓿、花椰菜、香菜、花生等中的染料木黃酮、7,4’-二羥基異黃酮、鷹嘴豆素A、芒柄花黃素、雌馬酚等異黃酮類化合物能夠競爭性激素受體，抑制與性激素有關的腫瘤的增殖，其中，染料木黃酮活性最強，當染料木黃酮濃度為10.0mmol/L時，可通過對雄激素的調節來影響前列腺特異抗原的表達，下調雄激素受體表達，并減少雄激素受體激活物與基因靶位上雄激素應答元件的結合，從而抑制雄激素依賴性前列腺癌細胞上的特異抗原的表達，達到誘導前列腺癌細胞凋亡的效果。4)抑制新生血管生成。源于花椰菜、香菜、大麥、紅三葉草等中的鳶尾黃酮、染料木黃酮、牡荊黃素可下調前列腺癌細胞、乳腺癌細胞、腎癌細胞中的VEGF及其他促進血管生成因子的表達，并可上調抑制血管生成因子及結締組織生長因子的表達，從而抑制新生血管的生成以及腫瘤細胞的生長、轉移和侵入。

2.4 源于果蔬的查爾酮化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點

源于葡萄、腰果、蛇麻籽、芝麻、花生等中的查爾酮化合物如紫鉚因、2’-羥查耳酮、白藜蘆醇能夠通過調控細胞周期相關基因阻斷細胞增殖。Shen等[34]發現，紫鉚因、2’-羥查耳酮、白藜蘆醇能通過調控細胞周期相關基因p21、p27以及細胞周期蛋白cyclin B1、cyclin A、Cdc2等將人類膀胱癌細胞T24和HT-1376細胞周期阻斷于G2/M期，還可通過上調基因Bax、Bak，下調Bcl-2和Bcl-xl激活Caspase-9和Caspase-3來誘導膀胱腫瘤細胞凋亡。

源于果蔬的查爾酮化合物可阻斷STAT3信號途徑。Wang Yun等[35]研究比較了2-羥基查爾酮、2’-羥基查爾酮、4-羥基查爾酮、異甘草素、紫鉚因等查爾酮類化合物對人類乳腺癌細胞增殖抑制活性的構效關系表明：1)A、B兩環都含有羥基的查爾酮活性明顯強于兩環都不含羥基的查爾酮；2)4-位或4’-位引入羥基的活性明顯強于4-位或4’-位沒有羥基的查爾酮；3)若6-位或6’-位引入羥基，可增強4-位或4’-位含有羥基的查爾酮的活性。他們發現源于果蔬的查爾酮中，含有4-位、4’-位和6-位三個羥基的紫鉚因活性最強，其IC50值為3.75μmol/L，深入研究發現，紫鉚因是通過抑制細胞內激酶c-Src、JAK1和JAK2活性來阻斷STAT3信號途徑，最終導致乳腺癌細胞死亡。

源于葡萄、芝麻、腰果、蛇麻籽等中的某些查爾酮化合物如黃腐酚、異甘草素等可作用于某些信號通路誘導細胞凋亡，Harikumar等[36]研究表明，當黃腐酚濃度低于25.0μmol/L時，黃腐酚能激活人類肝癌細胞(HepG2和Huh7)中NF-κB的活性和IL-8的表達；當濃度為25.0μmol/L時，誘導兩細胞凋亡。Kanazawa等[37]通過細胞形態鏡檢、流式細胞術及DNA ladder實驗，確定異甘草素可誘導人胃癌細胞MGC-803細胞凋亡。Hsu等[38]發現，異甘草素低濃度時能夠通過誘導Fas/FasL、p53和p21/WAF1蛋白的表達，將人類肺癌A549和非小細胞肺癌細胞阻斷于G1期，高濃度時可誘導肺癌細胞凋亡。

2.5 源于果蔬的花青素化合物的抗腫瘤活性及其作用靶點

花青素，尤其是葡萄、橘子、茶葉中花青素的抗癌效果較好，花青素的抗腫瘤作用主要通過以下途徑實現的：1)通過調控細胞周期及細胞凋亡相關基因或蛋白來抑制腫瘤細胞增殖，Seeram等[39]用富含花色素的葡萄、藍莓等漿果萃取物處理多種腫瘤細胞，發現這些萃取物對人口腔癌細胞(KB、CAL27)、結腸癌細胞(HT-29、HCT116、SW480、SW620)、前列腺癌細胞(RWPE-1、RWPE-2、22Rv1)具有不同程度的抑制作用。Zhang Yanjun等[40]研究發現，飛燕草苷元、花葵素和錦葵色素都能不同程度抑制胃癌AGS細胞、結腸癌HCT-116細胞、乳腺癌細胞MCF-7、肺癌細胞NCI H460、神經膠質瘤細胞SF-268等的增殖，其中，錦葵色素對AGS細胞呈現較強的特異性，將AGS細胞阻斷于G0/G1期；深入研究發現[41]，錦葵色素可能是通過上調Bax：Bcl-2比例、激活Caspase 3活性和提高PARP水解來實現的。2)通過抑制NF-κB途徑發揮抗癌作用，NF-κB途徑的激活與細胞增殖、炎癥和致瘤密切相關。Mantena等[42]研究發現，用花青素處理人表皮癌A431 細胞，細胞中NF-κB/p65、IKKα和IκBα的表達低于正常水平，IκBα是NF-κB途徑的關鍵調節因子。Hafeez等[43]發現，飛燕草苷元除了可通過Caspases抑制人前列腺癌細胞(LNCaP、C4-2、22Rnu1、PC3)外，在22Rnu1細胞和人乳腺癌細胞系MDA-MB468中還可抑制NF-κB途徑，最終將22Rnu1細胞阻斷于G2/M期，并呈現良好的劑量依賴性。另外，錦葵色素還可抑制VEGF激活的內皮細胞的增殖和遷移。

圖 1 源于果蔬的黃酮類物質抗腫瘤作用靶點Fig.1 Antitumor molecular targets of flavonoids derived from fruits and vegetables

源于果蔬的黃酮類化合物結構多樣，抗腫瘤作用途徑多、靶點各異、機制復雜，但迄今為止文獻報道的主要通過以下4個途徑實現：一是抑制腫瘤細胞增殖，通過調控某些原癌基因、糖代謝限速酶基因以及周期蛋白、細胞生長因子受體環氧化酶等來阻止腫瘤細胞增殖；二是通過調控caspases、細胞凋亡調控基因Bax/Bcl-2、抑癌基因p21/p53等誘導腫瘤細胞凋亡；三是抑制新生血管生成，通過抑制血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子、鈣黏著蛋白等；四是作用于細胞間黏附分子、基質金屬蛋白酶、基質金屬蛋白酶組織抑制因子等來阻止腫瘤細胞轉移。目前，還有一些黃酮類化合物的作用機制尚不清楚，所以對于源于果蔬的黃酮類化合物需要進一步的篩選和更深層次的研究，為開拓其食療價值提供科學依據。

3 結 語

源于果蔬的黃酮類化合物發揮其抗腫瘤活性的基礎在于其分子結構的母體上具有各種不同的取代基，使黃酮化合物的抗腫瘤效果存在較大差異。黃酮分子結構中的某些關鍵基團對于黃酮類化合物發揮某一種特定抗腫瘤作用可能是必需或極重要的。因此，研究果蔬黃酮特定分子結構及其抗腫瘤作用靶點對于揭示果蔬黃酮抗腫瘤藥理活性以及預防和治療惡性腫瘤都具有重要意義。

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