三維適形放療同步卡培他濱化療對中晚期食管癌效果

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(山東省立醫院東營醫院頭頸胸腫瘤科，山東 東營 257091)

食管癌在我國是多發病，發病率、死亡率均居世界之首。臨床上60%以上食管癌就診時已為中、晚期，失去了根治性手術機會[1]。近年來，食管癌放化療聯合的綜合治療是研究熱點。對不愿手術或不能手術的中晚期食管癌病人同期放化療療效優于單一治療，在西方發達國家放化療聯合已成為治療食管癌的標準方案[2]。三維適形放射治療是目前食管癌治療的主流放射治療技術，聯合化療不但可以治療原發病灶，而且化療藥物可以起到放射治療增敏作用，有利于控制消滅微轉移灶，從而提高療效。卡培他濱是一種改變了結構的新型口服氟尿嘧啶制劑，它具有使用方便、安全、有效及腫瘤選擇性等諸多優點。本研究旨在觀察比較三維適形放射治療同步卡培他濱化療和單純三維適形放射治療對食管癌的近期療效和毒性反應，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年12月—2010年12月，于我科選取無手術指征的食管癌初治病人93例，均經組織病理學證實為食管鱗癌，預計生存期≥3個月。Karnofsky評分≥70分，無遠處轉移，無嚴重內科疾病，肝腎功能及骨髓功能正常，無治療禁忌證。將病人隨機分為2組。聯合組46例,男25例,女21例，中位年齡63歲；病變位于上段12例,中段25例,下段9例;病變長度(6.32±1.25)cm。單放組47例,男25例,女22例，中位年齡62歲；病變位于上段13例,中段24例,下段10例;病變長度(6.45±1.33)cm。兩組一般資料比較差異無顯著性。

1.2 治療方法

單放組單純給予三維適形放射治療，聯合組采用三維適形放射治療同步卡培他濱化療。

1.2.1三維適形放射治療 CT模擬定位，病人仰臥位，雙手上舉交叉置于額頂，下肢伸直并攏，用熱塑胸部體膜或頭頸肩膜固定，平靜呼吸，掃描前根據CT圖像設定參考中心。常規使用造影劑。掃描層厚為5 mm，腫瘤處為3 mm，螺距為1，CT掃描圖像傳輸到三維適形治療計劃系統，并進行三維重建。設計照射野長度根據CT病變長度來定，病變長度上下端均外放2.0 cm；肉眼腫瘤體積(GTV)為增強CT掃描可見食管病變及縱隔淋巴結，臨床靶體積(CTV)為GTV外放1.0 cm，計劃靶體積(PTV)為CTV外放1.0 cm，三野等中心照射，以100%劑量曲線包括95%的PTV。盡量保護脊髓、心臟及雙側肺臟。用劑量體積直方圖(DVH)和等劑量曲線綜合評價確定最佳治療計劃方案。給予三維適形放射治療，DT 60～65 Gy/30～33 f/6～7周。

1.2.2化療 自放射治療第1天開始給予卡培他濱口服，每次1 g/m2,每天2次,連續服用14 d, 休息7 d,治療21 d為1個周期,共治療2個周期。

1.3 療效評價

兩組病例在放化療過程中每周查血常規1次,放射治療20次后復查胸部CT和食管鋇劑造影,每3周檢查肝腎功能。治療完成后4周根據食管鋇餐造影資料進行對比分析評價近期療效。近期療效評價按照國際抗癌聯盟制定的標準，分為完全緩解(CR)：X線食管鋇餐造影腫瘤完全消失，體檢無腫瘤存在征象超過1個月；部分緩解(PR)：X線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤縮小50%以上，持續超過1個月，無新病灶出現；無變化(SD)：X線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤縮小不足50%，腫瘤增大不足25%，持續超過1個月；病情進展(PD)：X線食管鋇餐造影及體檢可測量腫瘤增大超過25%或出現新的病灶。以CR+PR計算治療總有效率。生存期以治療開始第1天至死亡或末次隨診時間計算。所有病人均隨訪至2011年12月。按世界衛生組織(WHO)標準評定抗癌藥物毒性反應,分為0～Ⅳ度；放射治療毒性反應按照RTOG分級標準進行評價。

1.4 統計學處理

應用SPSS 13.0及PPMS 1.5[3]軟件進行統計學處理,生存率計算采用Kaplan-Meier法,率的比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用等級秩和檢驗。

2 結 果

2.1 近期療效

聯合組、單放組治療總有效率分別為87.0%和70.2%，差異有統計學意義(χ2=3.861,P<0.05)。見表1。

2.2 兩組局部控制率和生存率比較

聯合組1年局部控制率為73.9%(34/46)，單放組為63.8%(30/47)，兩組間差異無顯著意義(P>0.05)。聯合組1年生存率為80.4%(37/46)，單放組為74.5%(35/47)，兩組間差異無顯著意義(P>0.05)。

2.3 毒性反應

聯合組及單放組均出現不同程度胃腸道反應、放射性食管炎、骨髓抑制等毒性反應。相比單放組，聯合組這些毒性反應均有所增加，但僅骨髓抑制差異有顯著性(uc=2.29，P<0.05)。各種毒性反應經給予消炎、支持、粒細胞刺激因子等治療后好轉，所有病人均順利完成治療。見表2。

表1 兩組近期療效比較(例)

表2 兩組急性毒性反應比較(例)

3 討 論

我國是食管癌發病率最高的國家之一。目前手術仍為食管癌的首選治療方法，但臨床確診的食管癌病人往往處于中晚期，失去了手術機會。對于局部晚期食管癌的治療，放射治療為標準治療。但單純常規放射治療效果欠佳，據報道1年生存率只有10%[4]。失敗的主要原因是食管癌局部復發率高，其次是遠處轉移。治療效果不滿意，主要由于常規放射治療技術受正常肺組織、脊髓、心臟等重要器官的劑量限制，因此常常劑量不足，難以達到根治效果。同時，常規放射治療定位不精確，有可能導致部分放射治療靶區脫靶，如縱隔轉移淋巴結出現漏照。放射治療劑量分布不均勻也影響了放射治療效果。三維適形照射技術可以克服以上不足, CT定位能更準確地確認病灶大小范圍、外侵程度；適形放射治療計劃可以通過精確計劃，達到放射高劑量分布區與腫瘤形狀保持一致，可以最大限度提高腫瘤靶區的放射治療劑量，同時最大程度保護周圍的正常器官免受放射性損傷。因此，三維適形放射治療成為最有前途的放射治療方式。

近年來，食管癌的綜合治療是研究熱點。放化療聯合可提高腫瘤局部控制率和生存率。國外最早的最經典試驗是RTOG 85-01試驗，該試驗將食管癌病人隨機分為2組，結果表明放化療聯合組5年生存率和中位生存期均優于單純放射治療組，基于差異明顯和倫理學考慮，試驗中止[5]。

氟尿嘧啶是食管癌同步放化療中應用的經典藥物，但氟尿嘧啶有很多缺點，限制了臨床使用。首先，氟尿嘧啶需要靜脈注射，而且半衰期很短，多為6～20 min。而氟尿嘧啶細胞毒效應與藥物峰濃度和作用時間直接相關，因此，臨床上常使用靜脈推注來達到峰濃度，并采用持續靜脈輸注來延長作用時間，病人需要深靜脈置管或埋置給藥泵，臨床使用不方便，也增加了感染的風險。氟尿嘧啶的另一大缺點就是組織特異性不高，因此帶來了較明顯的毒性,尤其是骨髓抑制和消化道黏膜毒性?？ㄅ嗨麨I是一種改變了結構的新型口服氟尿嘧啶制劑，口服后在胃腸道內以原型吸收，然后首先在肝臟內經羧酸酯酶(CE)轉化為5-脫氧5-氟尿嘧啶(5-DFCR)，繼而在肝臟和腫瘤組織內經胞苷脫氨基酶(CYD)作用轉化為5-DFUR，最后在腫瘤組織內經胸苷磷酸化酶(TP)轉化為氟尿嘧啶。TP是卡培他濱選擇性作用于腫瘤的關鍵酶。有研究顯示，放射線照射可以使TP的表達水平在多種腫瘤組織中明顯增高[6]?？ㄅ嗨麨I具有使用方便、安全、有效、腫瘤選擇性等諸多優點，基于以上原因，我們采用卡培他濱作為聯合放射治療的藥物。

本研究結果表明，聯合組與單放組的近期有效率分別87.0% 和70.2%,差異有統計學意義；聯合組1年局部控制率和生存率亦有升高趨勢。原因應與放化療聯合應用有關：放射治療可以縮小腫瘤體積，增加腫瘤內部血液供應，提高化療藥物的腫瘤內濃度；化療可以殺滅腫瘤靶區外的遠處轉移灶，縮小腫瘤體積，改善腫瘤氧供，增加放射治療敏感性[7]。放射治療和化療藥物作用于細胞不同時相，有協同作用。統計學無差異原因可能與入組病例數少和隨訪時間短有關，本組病人將繼續隨訪，觀察2～5年生存率。

本研究結果亦顯示，與單純三維適形照射相比,同步放化療增加了毒性反應,本文聯合組血液毒性、胃腸道反應及放射性食管炎發生率均高于單放組,但僅血液毒性聯合組明顯高于單放組，經積極對癥治療可以緩解，不影響治療進程。考慮毒性反應小的原因：一是卡培他濱毒性反應小，安全性高；二是三維適形照射在提高靶區劑量的同時，有效保護了正常組織和器官。

綜上所述,與單純放射治療相比, 聯合卡培他濱同步放化療能提高近期有效率,其毒性反應雖然有所增加,但病人均能夠耐受。本研究隨訪時間短，樣本量較小，遠期療效及毒性反應有待進一步觀察，二者聯合放化療的劑量強度、具體的結合方式及時機等問題仍需要進一步深入研究。

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