醫院獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌危險因素的多中心臨床研究

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(1 青島大學醫學院，山東 青島 266021； 2 青島市中心醫院呼吸內科)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染逐年增加，成為全球常見的耐藥菌之一。MRSA對多種抗菌藥物耐藥，增加了臨床治療的難度，是導致長期住院病人死亡的重要原因，從而成為醫院感染防控的重點之一[1]。對此各國學者高度重視，積極尋找引起醫院獲得性MRSA(HA-MRSA)感染的危險因素，以降低HA-MRSA感染的發生率。本研究旨在篩查HA-MRSA感染的危險因素，為臨床防控提供依據。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性1∶1成組設計病例對照方法，收集青島市5所二級及以上綜合性醫院2011年1月1日—2012年1月1日HA-MRSA感染病人264例作為病例組。選擇與HA-MRSA感染病人同病區、同性別、年齡相差<5%、入院時間相近(±15 d)的非MRSA感染病人264例作為對照組。

1.2 數據收集

通過病歷采集病人資料。結合當前研究進展初步擬定HA-MRSA感染的危險因素有基礎疾病個數、腸內營養、腸外營養、清蛋白量、淋巴細胞計數、內鏡檢查、人工氣道建立、留置胃管、靜脈置管、留置導尿管、血鉀水平、血鈉水平、時間依賴性抗菌藥物給藥間隔13種。

1.3 質量控制標準

合格標本(包括痰、尿、血液、腦脊液)培養3次以上分離出MRSA(定量培養>1010cfu/L)，確診為MRSA感染。入院3 d及以上的MRSA感染確定為HA-MRSA感染。先進行預調查，對預調查中遇到的問題進行有效的解決，以統一的形式進行正式調查。調查前統一培訓調查員。

1.4 數據分析

根據調查所獲得數據建立數據庫，采用SPSS17.0軟件進行數據分析。先用單變量分析初步篩查危險因素，再用Logistic多因素回歸分析篩選出獨立危險因素，以P<0.05為差異有顯著性。

2 結 果

2.1 基本情況

本文264例HA-MRSA感染病人，男173例(65.5%)，女91例(34.5%)。HA-MRSA感染主要發生在ICU、神經內科、神經外科和呼吸科，分別占所有科室的18.2%、14.8%、11.8%和11.4%。

2.2 單因素分析

將可能的危險因素賦值，賦值方式見表1。單因素分析結果顯示，有7種因素是HA-MRSA感染發生的危險因素，見表2。

2.3 多因素分析

對單因素分析得出的7種危險因素進行Logistic多因素回歸分析，結果得出基礎疾病個數≥3個、清蛋白<30 g/L、人工氣道建立≥15 d、時間依賴性抗菌藥物最大給藥間期超過半衰期9倍等因素有統計學意義(Waldχ2=5.486～9.002,P<0.05)，是HA-MRSA感染的獨立危險因素。見表3。

3 討 論

目前國內外對HA-MRSA感染的危險因素研究較多，但各種研究結論并不完全統一。目前HA-MRSA感染率逐漸上升，呈蔓延趨勢，由大醫院逐漸向下級醫院、基層醫院蔓延，考慮到這些現狀，本研究調查了青島市5所二級及以上醫院，將可能導致HA-MRSA感染的13種危險因素進行了調查研究、統計分析。最后得出基礎疾病個數≥3個、清蛋白<30 g/L、人工氣道建立≥15 d、時間依賴性抗菌藥物最大給藥間期超過半衰期9倍是HA-MRSA感染的獨立危險因素。

調查問卷設計時擬以APACHEⅡ評分作為反映人體生理狀況的指標，來研究其與HA-MRSA易感性的關系，但在具體調查中發現，入組病人的APACHEⅡ評分中僅清蛋白量、血鉀水平、血鈉水平等項目有較明顯異常，基礎疾病個數較多，故在數據統計分析時，將清蛋白量、血鉀水平、血鈉水平及基礎疾病個數作為危險因素代替統一的APACHEⅡ評分，以增加危險因素的針對性及提高統計檢驗的效能。但經過數據分析后發現血鉀、血鈉水平并不是HA-MRSA感染的獨立危險因素。

表1 可能危險因素賦值方式

表2 HA-MRSA感染的單因素分析

表3 HA-MRSA感染的多因素分析

清蛋白<30 g/L是HA-MRSA感染的獨立危險因素。住院病人清蛋白水平低，可能導致合成免疫蛋白不足，這樣病人易出現免疫力低下，難以抵抗外界病原菌的侵害，在院內環境中接觸MRSA時更易發生感染。

臨床工作中發現HA-MRSA感染者大多都有基礎疾病，但并不完全相同，本研究顯示以下疾病在HA-MRSA中多見：糖尿病、惡性腫瘤、近1月內有創傷或大手術史、腦出血、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病、冠心病、支氣管哮喘。并得出基礎疾病個數≥3個是HA-MRSA感染的獨立危險因素。同時有多種基礎疾病病人更易發生代謝障礙，免疫功能低下或慢性消耗，從而導致人體器官功能逐漸下降，降低人體抵抗外來侵害的能力。患有基礎疾病的個數越多，身體功能及抵抗力越差，越易出現HA-MRSA感染。舒明[2]的研究也證實了這種現象。在各種基礎疾病中以糖尿病、惡性腫瘤、近1月內有創傷或手術史病人人數最多，占前3位。但由于受醫院專科特色及收治病種差異的影響較大，本研究未將某種基礎疾病作為單獨危險因素進行調查。但在臨床上要特別注意糖尿病、惡性腫瘤、近1月內有創傷或手術史病人，糖尿病病人本身代謝障礙，血糖高于正常人，利于細菌等微生物的滋生，而且糖尿病病人易合并多器官病變，增加感染機會；惡性腫瘤病人免疫功能低下，抵抗外界病原菌能力下降，也易于出現感染；創傷或手術對人體而言均容易破壞免疫屏障，且創面增加了與病原菌接觸的機會。張云等[3]和吳本權等[4]在各自的研究中也發現了類似現象。

本研究結果顯示，人工氣道建立≥15 d是HA-MRSA感染的危險因素。常見的人工氣道有經鼻氣管插管、經口氣管插管、氣管切開插管3種形式。臨床上經口氣管插管與氣管切開插管較多，而經鼻氣管插管例數很少，在數據統計時發現經口氣管插管與氣管切開插管差異無顯著性，故本研究將經鼻氣管插管舍去，將經口氣管插管與氣管切開插管合并為人工氣道的建立。人工氣道的建立為侵入性操作，破壞身體的保護屏障，氣管插管作為異物長期存在于體內，破壞身體的平衡，對人體正常反應有一定的影響，使得病原菌等外界有害物質容易侵入體內導致感染。另外，氣管插管病人一般有呼吸系統疾病，痰液等分泌物較多，這樣不但利于病原菌滋生，而且容易破壞氣道表層黏膜或纖毛使氣道清除能力下降。YAMAKAWA等[5]和HAWKINS等[6]的研究也支持本文結果。

臨床上留置胃管是較常用方法，特別是在危重病人。GRAFFUNDER等[7]研究證實留置胃管是HA-MRSA感染的獨立危險因素，但本研究并沒有得出相同結論，考慮可能為本研究中實驗組與對照組病人大多數均留置胃管從而不易顯示兩組的差別。留置胃管是一項侵入性操作，胃管可能成為MRSA進入體內的通道，特別是留置胃管時間過長，增加了感染的機會。此外，大部分留置胃管病人本身疾病較嚴重，當有MRSA入侵時難以抵抗，較易出現感染。而且留置胃管可降低胃液酸度，促進胃液反流，利于細菌滋生[8]。因此，在實際工作中還應盡量避免過久留置胃管。

目前有關抗菌藥物是HA-MRSA感染的危險因素的報道較多，先前使用過抗菌藥物、聯合使用抗菌藥物、使用廣譜抗菌藥物和抗菌藥物的種類均已證實是HA-MRSA感染的危險因素[9-12]。而國內外缺乏關于抗菌藥物用法對HA-MRSA感染影響的研究，在臨床工作中醫生也較少關注抗菌藥物給藥間期與耐藥性的關系，但是，病灶部位抗菌藥物濃度長時間低于最小抑菌濃度(MIC)容易誘導細菌耐藥性產生[13]。在本次調查研究中顯示，臨床使用時間依賴性抗菌藥物時多采用分次給藥的方法，而不是采用等間隔給藥的方法，病人當日末次給藥至次日首次給藥的時間間隔過長，這樣會使抗菌藥物濃度低于MIC時間過長。這種行為是否誘導MRSA的產生尚未發現相關的證據，對此，本實驗針對病人所應用的時間依賴性抗菌藥物的最大給藥間期進行了研究。結果顯示，時間依賴性抗菌藥物最大給藥間期超過半衰期9倍是HA-MRSA感染的獨立危險因素。金黃色葡萄球菌作為人體的常見定植菌，在不斷接觸低濃度抗菌藥物過程中極易誘導產生耐藥從而出現MRSA。長期住院病人一般身體抵抗力低，容易出現定植菌感染。本研究僅從臨床角度得出時間依賴性抗菌藥物最大給藥間期超過半衰期9倍是HA-MRSA感染的危險因素，對于其機制需進一步的研究。若有條件可以監測血藥濃度，更好地證明此觀點。目前國外文獻較少報道抗菌藥物的用法是MRSA產生的危險因素，可能與國外抗菌藥物的應用方法一致性較好有關。

對于住院病人，不但要積極治療原發病，還要注意減少HA-MRSA感染的危險因素，降低不必要的醫院感染。本研究提示，要不斷加強營養，努力提高病人自身免疫力，特別是有慢性基礎疾病者；做任何侵入性操作均要遵守無菌原則，要及時做好消毒換藥工作，人工氣道留置的時間要盡量縮短。更重要的是要注意住院病人抗菌藥物的正確使用方法，特別是對時間依賴性抗菌藥物，應增加給藥次數，延長輸注時間，并且盡量保證等間隔給藥。臨床上抗菌藥物的使用尤其重要，由于時間和經費限制，本研究調查的樣本量偏小，如有條件將進行大樣本量前瞻性研究。

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