他們怎樣改變世界

地球如何存在

2013年4月，歐洲核子研究中心（CERN）對希格斯玻色子（Higgs boson）的確認(rèn)，證實(shí)了半個(gè)世紀(jì)前的六位理論物理學(xué)家的預(yù)言。

如果說預(yù)測未來，理論物理學(xué)可能是最高貴冷艷、最目空一切、最居高臨下的自然科學(xué)。當(dāng)今人類任何的科技進(jìn)步，都遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上她的天馬行空。

希格斯玻色子正是王冠上的鉆石之一，它是粒子物理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)模型預(yù)言的一種自旋為零的玻色子，但一直未被實(shí)驗(yàn)證實(shí)，因此成為標(biāo)準(zhǔn)模型的最后一塊神秘拼圖。

由于它可以幫助解析為何其他粒子會有質(zhì)量（正如地球?yàn)槭裁创嬖冢覀優(yōu)槭裁创嬖冢?993年，諾獎得主、美國物理學(xué)家萊德曼在《上帝粒子：假如宇宙是答案，究竟什么是問題？》（The God Particle： If the Universe Is the Answer， What Is the Question？ ）一書中最早將希格斯玻色子形容為“上帝粒子”，很快這種說法不脛而走。

此時(shí)，距離希格斯機(jī)制的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有三十年之遙。回首1964年，英國物理學(xué)家彼得·希格斯猜想，空間里存在一種場，其他粒子在希格斯玻色子構(gòu)成的“海洋”（希格斯場）中游弋。這些基本粒子中，容易碰撞希格斯粒子的就較難加速，反之就容易加速。光子在運(yùn)動時(shí)不與希格斯粒子發(fā)生碰撞，因而能以光速行進(jìn)，質(zhì)量為零。因此希格斯粒子的根本作用就是賦予物質(zhì)質(zhì)量。

對此，英國倫敦大學(xué)物理學(xué)家大衛(wèi)·米勒曾有過經(jīng)典比喻，被中科院理論物理研究所研究員李淼更通俗地改寫為：“假設(shè)將充滿真空的希格斯場變成偶像的腦殘粉，這些腦殘粉充滿了一個(gè)大廳。現(xiàn)在，物質(zhì)粒子進(jìn)場，這些粒子有些是貴族，有些是名人，最后，還有一位是英國女王。

我們想，也許英國女王最有名，最值得腦殘粉求合影求簽名，她在這個(gè)大廳的行進(jìn)速度最慢，從而質(zhì)量最大。其次可能是某些足球明星，比方說貝克漢姆，他行進(jìn)的速度比女王稍快些，再其次是其他名人……”

因此，被希格斯場纏上了粒子才有了質(zhì)量，例如電子。按照這個(gè)理論，假如你我的組成部分里沒有希格斯玻色子，那我們每個(gè)人身上的電子就會像光一樣跑得快，就無法與原子核構(gòu)成原子，那我們也就不復(fù)存在了。

于是，1964年，希格斯寫了兩篇論文來闡述希格斯場，每篇都只有兩頁紙。但是，《物理快報(bào)》（Physics Letters）只接受了第一篇論文。審讀第二篇論文的是芝加哥大學(xué)的日本著名物理學(xué)家南部陽一郎，后者是當(dāng)時(shí)亞原子物理學(xué)的權(quán)威，曾提出零質(zhì)量的戈德斯通玻色子，也被認(rèn)為是希格斯機(jī)制的奠基人。南部陽一郎建議希格斯增加一小節(jié)來解釋其理論的物理意義。希格斯加了一段話，預(yù)言這個(gè)激勵場就像海洋中的波浪一樣，會產(chǎn)生一種新粒子。然后，他把改過的論文投給了《物理快報(bào)》的競爭對手—《物理評論快報(bào)》（Physical Review Letters），結(jié)果發(fā)表了。

理論物理學(xué)家的世界只有理論物理學(xué)家才懂。就在希格斯的論文登上《物理評論快報(bào)》時(shí)，同年另外五位理論物理學(xué)家也各自提出了高度相似的機(jī)制，包括32歲的比利時(shí)物理學(xué)家弗朗索瓦·恩格勒和36歲的羅伯特·布繞特（已故），還有杰拉德·古拉尼、卡爾·哈庚和湯姆·基博爾三位美國物理學(xué)家。

但是，在接下來的幾十年里，從事實(shí)驗(yàn)的科學(xué)家們一直無法找到希格斯粒子衰變的產(chǎn)物。后者也被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)希子的關(guān)鍵。正如W玻色子和Z玻色子的確認(rèn)，都是憑借其衰變的產(chǎn)物進(jìn)行判斷。

直到去年CERN的粒子對撞，CMS和ATLAS實(shí)驗(yàn)室終于得出了讓人振奮的結(jié)論。為了這一天，理論物理的天（feng）才（zi）們等了近半個(gè)世紀(jì)。

細(xì)胞如何運(yùn)作

細(xì)胞的運(yùn)輸系統(tǒng)一向是諾貝爾生理學(xué)獎的寵兒。此前，細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的研究已經(jīng)收獲了2次諾貝爾獎—分別是在1974年和1999年。

人體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)有賴于細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的精確工作。

一個(gè)成人的身體有100億個(gè)細(xì)胞，而每一個(gè)細(xì)胞又包含了10億個(gè)蛋白質(zhì)分子，它們時(shí)時(shí)刻刻處于合成、運(yùn)輸和降解的動態(tài)過程中。蛋白質(zhì)一經(jīng)合成，就會被運(yùn)送到各個(gè)不同的地點(diǎn)，執(zhí)行著各自特殊的生物功能。

有些蛋白質(zhì)會被運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)部的各種細(xì)胞器中，還有些蛋白質(zhì)需要被送到細(xì)胞外，比如唾液淀粉酶、胃蛋白酶、消化酶、抗體和部分激素，只有到達(dá)了工作崗位，蛋白質(zhì)才能發(fā)揮它們應(yīng)有的功能。

如果囊泡沒有打包好、運(yùn)輸途中發(fā)生堵塞、沒有到達(dá)正確的地點(diǎn)、沒有細(xì)胞肯簽收它，那你的身體就要遭殃了，糖尿病、白化病、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病接踵而來。

多數(shù)蛋白質(zhì)在運(yùn)輸?shù)倪^程中，都需要跨越各種生物膜，而蛋白質(zhì)的分子太大，是沒有辦法直接穿過生物膜的，那這些分子是如何穿過障礙到達(dá)工作地點(diǎn)的？

1960年代，喬治·帕拉德的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞器間存在蛋白質(zhì)的運(yùn)輸，運(yùn)輸過程是由一種被稱為“囊泡”的結(jié)構(gòu)所操縱的。蛋白質(zhì)到達(dá)生物膜附近，周圍的膜將它包圍，形成一個(gè)“囊泡”，然后脫落，成為一個(gè)獨(dú)立的“包裹”，然后被運(yùn)送到另一膜處，與其融合或者結(jié)合。多種類型的囊泡頻繁地往返運(yùn)送這些“貨物”（蛋白質(zhì)）到不同的位置完成既定的工作—帕拉德也因此在1974年獲得諾貝爾生理學(xué)獎。

但是帕拉德的研究僅僅停留在形態(tài)的描述階段，沒有人知道囊泡物流系統(tǒng)的運(yùn)作機(jī)制。

1971年，洛克菲勒大學(xué)的細(xì)胞生物學(xué)家甘特·布洛貝爾提出了“信號假說”，就像物流公司會給每個(gè)待投遞的包裹一個(gè)地址標(biāo)簽，快遞員按地址送貨一樣，待投遞的蛋白質(zhì)分子內(nèi)有一段特殊的氨基酸序列，被稱為“信號肽”，它指明了這個(gè)蛋白質(zhì)分子的目的地。布洛貝爾的信號假說為他贏得了1999年的諾貝爾生理學(xué)獎。

2013年的諾貝爾生理學(xué)獎得主謝克曼和魯斯曼的工作也始于1970年代，他們想要知道，囊泡是如何形成的？它怎么知道自己要去哪里？到達(dá)目的地之后，又是怎么和新的細(xì)胞或細(xì)胞器結(jié)合？

魯斯曼和謝克曼分別用生物化學(xué)的方法和基因水平的方法勾勒了囊泡形成、運(yùn)輸和融合的草圖。不同的是，魯斯曼確定了參與囊泡運(yùn)輸系統(tǒng)的特殊蛋白，而謝克曼找到了三類影響囊泡物流的基因。

在魯斯曼和謝克曼的理論基礎(chǔ)上，蘇德霍夫解釋了大腦中的神經(jīng)細(xì)胞是如何通過囊泡運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)行溝通和交流的。大腦細(xì)胞分泌神經(jīng)遞質(zhì)（用于傳遞信息的一種蛋白質(zhì)分子），形成囊泡，通過鈣離子的調(diào)節(jié)，和相鄰的大腦細(xì)胞結(jié)合，釋放出神經(jīng)遞質(zhì)。蘇德霍夫的發(fā)現(xiàn)解釋了囊泡運(yùn)輸?shù)臅r(shí)間是如何被精準(zhǔn)地調(diào)控，以及囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)是如何在鈣離子的控制下被釋放出來。

三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞運(yùn)作的一個(gè)關(guān)鍵過程，不只是人，除了病毒以外，所有的生物都是運(yùn)用相同的機(jī)制進(jìn)行蛋白質(zhì)的運(yùn)輸，這個(gè)機(jī)制控制著一系列重要的生理過程—大腦信號的傳遞、激素的分泌、免疫調(diào)節(jié)因子的釋放。糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生，正是由于這個(gè)運(yùn)輸系統(tǒng)出現(xiàn)了故障。

正如諾貝爾官方所說，沒有這個(gè)精準(zhǔn)的運(yùn)輸系統(tǒng)，細(xì)胞將陷入一片混亂。

讓分子動起來

2013年的諾貝爾化學(xué)獎頒發(fā)給了馬丁·卡普拉斯（Martin Karplus）、邁克爾·萊維特（Michael Levitt）和亞利耶·瓦謝爾（Arieh Warshel），以表彰他們在“復(fù)雜化學(xué)體系的多尺度模型”上獲得的成就。這個(gè)獲獎理由相當(dāng)拗口，簡單地說，他們通過理論和計(jì)算化學(xué)的方法，在不同層面上用計(jì)算機(jī)來模擬分子的運(yùn)動。在三位科學(xué)家中，馬丁·卡普拉斯的貢獻(xiàn)最為卓著。

卡普拉斯1930年生于奧地利的一個(gè)猶太家庭。他的祖父是維也納大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授，在他的家族中，幾乎每一代人都會出一兩個(gè)醫(yī)生。而卡普拉斯從小就對這些醫(yī)生的故事很感興趣。卡普拉斯的家境很不錯，但在納粹德國吞并維也納后，一切都發(fā)生了改變。卡普拉斯全家經(jīng)過瑞士來到美國避難。

1947年，卡普拉斯來到哈佛大學(xué)讀本科——他只申請了這一個(gè)學(xué)校。卡普拉斯希望以后能解決生物領(lǐng)域的基本問題，所以他決定先學(xué)好物理學(xué)和化學(xué)。而哈佛恰好有兼顧這兩個(gè)學(xué)科的學(xué)位項(xiàng)目。在畢業(yè)的時(shí)候，卡普拉斯覺得他已經(jīng)準(zhǔn)備好了，于是來到加州理工學(xué)院的生物系開始研究生生涯。不過，他在諾貝爾獎得主馬克思·德爾布魯克（Max Delbrück）手下過得卻很不順，所以他很快又轉(zhuǎn)到了化學(xué)系，師從約翰·柯克伍德（John Kirkwood）和諾獎得主萊納斯·鮑林（Linus Pauling），從事計(jì)算化學(xué)研究。獲得博士學(xué)位后，他在英國牛津大學(xué)做了兩年博士后研究，又在伊利諾伊大學(xué)香檳分校和哥倫比亞大學(xué)研究了核磁共振和化學(xué)反應(yīng)動力學(xué)。最終，卡普拉斯在自己的本科學(xué)校哈佛大學(xué)開始了教授生涯。他一度決定每五年換一個(gè)地方，也換一個(gè)研究課題。但他找到了一個(gè)足夠有趣的問題，這個(gè)問題讓他在哈佛呆了將近五十年。

這個(gè)問題就是蛋白質(zhì)的運(yùn)動和折疊。

原子處于永恒的運(yùn)動當(dāng)中，這一觀點(diǎn)早在古希臘時(shí)期就由哲學(xué)家提出，符合近代的原子學(xué)說，又被現(xiàn)代科學(xué)的實(shí)驗(yàn)從不同的角度證實(shí)。人體中的原子也不例外。在人和動物的身體里，負(fù)責(zé)執(zhí)行功能的是蛋白質(zhì)，這是一種相當(dāng)大的分子，可能有幾萬甚至幾十萬個(gè)原子。蛋白質(zhì)由一個(gè)個(gè)較小的分子首尾相連，成為一個(gè)線性的結(jié)構(gòu)。但是，這樣的蛋白質(zhì)還不足以完成任何功能，它們必須像毛線卷成特定結(jié)構(gòu)的線團(tuán)以后才能發(fā)揮作用。而且，蛋白質(zhì)的功能不僅依賴它的“造型”，還需要不斷地變換造型，完成不同的過程。有些控制進(jìn)出的蛋白像一扇門，當(dāng)遇到合適的客人時(shí)會打開，遇到敵人就會關(guān)上；有些負(fù)責(zé)保衛(wèi)的蛋白有兩根手臂，遇到敵人就會緊緊抱住，與其同歸于盡。

事實(shí)上，如果想要真正理解人體的任何一個(gè)生理功能，就必須要知道蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)變化在其中起到了什么樣的作用。不過，現(xiàn)在的科學(xué)卻仍然沒法讓我們像看電影一樣瀏覽分子結(jié)構(gòu)變化的過程，科學(xué)家們只能通過一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果對蛋白質(zhì)分子的動態(tài)變化過程進(jìn)行推測。比如，通過X射線衍射法，科學(xué)家能獲得蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。但是在此之前蛋白質(zhì)要做特殊的處理，結(jié)構(gòu)可能會發(fā)生一些變化。更重要的是，X射線衍射法只能獲得靜態(tài)的結(jié)構(gòu)。

不過，實(shí)驗(yàn)無法得到的，也許可以依靠理論和計(jì)算來彌補(bǔ)。早在幾百年前，牛頓等物理學(xué)先驅(qū)就能只靠計(jì)算和模型精確地預(yù)測行星的運(yùn)動軌跡，我們現(xiàn)在是否可以用同樣的思想，根據(jù)實(shí)驗(yàn)得到的靜態(tài)結(jié)構(gòu)來預(yù)測分子結(jié)構(gòu)的變化，讓分子“動”起來呢？正是這個(gè)問題，孵化了分子動力學(xué)這一全新學(xué)科。

然而，模擬分子中的原子比模擬天體運(yùn)行要困難得多——雖然它們在模型中都只是一個(gè)個(gè)小球。一個(gè)原因是，在經(jīng)典物理學(xué)模型中，只有幾個(gè)行星的軌跡需要預(yù)測，而完整的大分子化學(xué)反應(yīng)體系則包含了數(shù)萬到數(shù)十萬個(gè)原子，計(jì)算量不可同日而語。 另一個(gè)原因是，星體之間的作用基本只需考慮萬有引力，然而分子內(nèi)部的力則要復(fù)雜得多：各種化學(xué)鍵的長度和角度，非化學(xué)鍵的作用都需要被考慮，而且不同的作用方式的計(jì)算方法都不相同。

卡普拉斯最大的貢獻(xiàn)，正是因?yàn)樗业搅艘徽姿惴▉碓谟?jì)算機(jī)上模擬生物大分子。而這也是本次諾貝爾化學(xué)獎的頒獎理由之一。

所以，希望模擬生物大分子的計(jì)算化學(xué)家必須要在精確性和計(jì)算量之間作出一個(gè)艱難的妥協(xié)：如果過于追求精確，就要使用過于復(fù)雜的模型，計(jì)算量就會大到所有超級計(jì)算機(jī)都難以承受的地步；而如果過于簡化模型，模擬會變得過于粗糙而失去意義。

卡普拉斯最大的貢獻(xiàn)，正是因?yàn)樗业搅艘徽姿惴▉碓谟?jì)算機(jī)上模擬生物大分子。他和自己的研究生Bruce Gerlin合作，開發(fā)出了一套名為CHARMM的模擬程序。最開始，部分因?yàn)榇笮陀?jì)算機(jī)的缺乏，CHARMM還只能計(jì)算分子結(jié)構(gòu)和能量的關(guān)系，沒法讓分子動起來。1967年，卡普拉斯在哥倫比亞大學(xué)的IBM7090上運(yùn)行了CHARMM，模擬了幾個(gè)蛋白，包括一個(gè)血紅蛋白。在動物體內(nèi)，血紅蛋白負(fù)責(zé)運(yùn)輸氧氣。在運(yùn)送氧氣的過程中，它的結(jié)構(gòu)有著相當(dāng)神奇的作用。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)氧氣分子結(jié)合到血紅蛋白上時(shí)，這種蛋白的結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化，讓更多氧分子附在在自己身上。釋放氧氣的過程也是這樣，第一個(gè)氧分子的離去可以改變血紅蛋白的結(jié)構(gòu)，刺激更多氧分子離開。卡普拉斯希望可以描述這一效應(yīng)。

十年之后，卡普拉斯和他們的學(xué)生終于找到一個(gè)機(jī)會真正地研究分子的運(yùn)動了。歐洲分子與原子計(jì)算中心的創(chuàng)始人卡爾·莫塞爾（Carl Moser）弄到了一臺可供科學(xué)研究的大型計(jì)算機(jī)。當(dāng)時(shí)在美國，這樣的計(jì)算機(jī)只有國防和軍事機(jī)構(gòu)才能使用。卡普拉斯把另外兩個(gè)同事派到歐洲。在他們的艱苦努力下，終于成功地模擬了一個(gè)小蛋白質(zhì)的動力學(xué)。從今天的角度來看，這一里程碑式的發(fā)現(xiàn)相當(dāng)簡陋：在他們的模型里，蛋白處于真空當(dāng)中（而實(shí)際上蛋白分子幾乎總是處于生理液體里 ），他們也只模擬了蛋白9.2皮秒的運(yùn)動（一皮秒只有一萬億分之一秒）。不過，他們還是發(fā)現(xiàn)了一些有趣的現(xiàn)象，比如蛋白質(zhì)比之前現(xiàn)象的更“活潑”，分子中的原子會以相當(dāng)大的幅度來回振動。這一發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)界產(chǎn)生了很大興趣，越來越多的人開始進(jìn)行分子動力學(xué)研究。

自誕生于哈佛大學(xué)的一個(gè)實(shí)驗(yàn)室之后，CHARMM發(fā)展迅速。目前，CHARMM已經(jīng)有了學(xué)術(shù)版和商業(yè)版兩個(gè)版本，開發(fā)者和使用者都遍布全世界。CHARMM現(xiàn)在已經(jīng)可以在帶有多個(gè)芯片的超級計(jì)算機(jī)上并行運(yùn)行，功能也越來越多。比如，CHAMM現(xiàn)在已經(jīng)可以結(jié)合經(jīng)典力學(xué)和量子力學(xué)的模型來模擬分子，而這也是本次諾貝爾化學(xué)獎的頒獎理由之一。

從分子動力學(xué)誕生之初到現(xiàn)在，這門跨越了應(yīng)用數(shù)學(xué)、物理、化學(xué)和生物的綜合學(xué)科已經(jīng)獲得了長足的進(jìn)步。從模擬有機(jī)小分子到模擬具有生物功能的大分子，從模擬單個(gè)分子內(nèi)部的振動到模擬不同分子之間的相互作用，模擬的環(huán)境從一無所有的真空環(huán)境到有著水分子和鹽離子的生理環(huán)境，模擬的時(shí)間從零點(diǎn)零幾納秒到幾十幾百納秒，隨著方法的改進(jìn)和計(jì)算機(jī)速度的提升，分子動力學(xué)正飛速發(fā)展。不過，計(jì)算機(jī)中的模型和真正的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相比，仍有不小的差距。這種現(xiàn)象的表現(xiàn)之一就是，分子動力學(xué)仍然是一個(gè)相對獨(dú)立的學(xué)科，有一批專門的科學(xué)家在做。而卡普拉斯在一篇文章中寫道，他希望有一天分子動力學(xué)可以成為常規(guī)的研究工具，出現(xiàn)在每一個(gè)結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的實(shí)驗(yàn)室里。