口服去氧氟尿苷化療聯合放療治療局部晚期鼻咽癌的臨床研究

【摘要】 目的：探討去氧氟尿苷單藥用于局部晚期鼻咽癌同步放化療的有效性和安全性。方法：90例局部晚期鼻咽癌患者，隨機分為去氧氟尿苷單藥組、PF方案組和單純放療組，每組各30例。去氧氟尿苷單藥組接受去氧氟尿苷單藥同步放化療（去氧氟尿苷膠囊口服，每日劑量0.8～1.2 g，分3次口服，從放療開始當日至放療結束當日）；單純放療組接受單純放療；PF方案組接受PF方案同步放化療（5-Fu 500 mg/m2靜滴dl-5，DDP 80 mg/m2靜滴d1，21 d為1周期）。觀察各組療效及不良反應。結果：去氧氟尿苷單藥組與PF方案組療效相當，均優于單獨放療組。在不良反應方面，去氧氟尿苷單藥組的惡心嘔吐、口腔黏膜炎、白細胞減少等不良反應的發生率均低于PF方案組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：去氧氟尿苷單藥用于局部晚期鼻咽癌同步放化療療效好，不良反應輕，患者耐受性好。

【關鍵詞】 去氧氟尿苷； 局部晚期鼻咽癌； 同步放化療

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國南方最常見的頭頸部惡性腫瘤，放療是其主要治療手段[1]。對于早期患者，單純放療即可取得較好的療效，5年生存率達90%以上；但因初診患者70%是Ⅲ或Ⅳa期的局部晚期鼻咽癌，單純放療效果欠佳，5年生存率約15%～50%[2-3]。文獻[4]表明，對于KPS評分較好的局部晚期NPC患者，同步放化療比單用放療在局控率、近期有效率和遠期生存上有優勢，有望成為局部晚期鼻咽癌的標準治療[5]。經典的順鉑聯合氟尿嘧啶（PF）方案是鼻咽癌患者的標準化療方案，但由于其毒性反應大，使其應用受到限制。改進用藥模式與化療方案，成為進一步提高局部晚期鼻咽癌患者治療效果的研究熱點與方向。本科將口服去氧氟尿苷化療聯合放療治療局部晚期鼻咽癌，取得了較好的治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 90例病例均為2008年3月-2011年3月在本科住院治療的局部晚期鼻咽癌患者。用隨機編號法將其分為單純放療組、去氧氟尿苷單藥組和PF方案組，每組各30例。其中單純放療組30例中男23例，女7例，年齡20～70歲，平均（46.03±14.24）歲，TNM分期Ⅲ期18例，Ⅳa期12例。去氧氟尿苷單藥組30例中，男20例，女10例，年齡20～70歲，平均（47.10±13.88）歲，TNM分期Ⅲ期23例，Ⅳa期7例。PF方案組30例中男17例，女13例，年齡20～70歲，平均（46.57±14.34）歲，TNM分期Ⅲ期20例，Ⅳa期10例。三組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準 （1）所有病例經病理證實為鼻咽癌；（2）均綜合鼻咽鏡檢、鼻咽CT/MRI、胸部CT、腹部B超、骨ECT等檢查明確分期，按照國際鼻咽癌TNM分期（UICC/AJCC 2002）標準，均為Ⅲ或Ⅳa期；（3）先期未行放化療；（4）Karnofsky評分≥70；（5）預期生存期≥3個月；（6）骨髓造血功能無明顯受損（血紅蛋白≥90 g/L，白細胞≥4.0×109/L，血小板≥100×109/L）；（7）無心、肝、腎、肺等臟器的病變；（8）簽署“知情同意書”。

1.3 治療方法 三組放療方法一致，均采用直線加速器6 MV-X線照射，DT2 Gy/次，1次/d，5次/周。用頭枕和熱塑面罩固定。第1段面頸聯合野加下頸切線野，低熔點鉛擋塊面頸聯合野等中心技術，DT 36 Gy/18 F后縮野。鼻咽原發灶總受量70 Gy，頸部陽性淋巴結總受量66～70 Gy，預防照射部位總受量50 Gy。所有患者每周查血常規1次，白細胞數低于3.0×109/L時予重組人粒細胞集落刺激因子，直至白細胞數達到10.0×109/L時停藥；血小板數低于50.0×109/L予白細胞介素-11，直至血小板數達到300×109/L時停藥；必要時予止吐、鎮痛、預防感染、靜脈營養支持治療。

1.3.1 去氧氟尿苷單藥組 從放療開始當日同時口服去氧氟尿苷膠囊，每日劑量0.8～1.2 g，分3次口服，直至放療結束當日終止。

1.3.2 PF方案組 化療第1天行同步放療，5-Fu 500 mg/m2靜滴dl-5，DDP 80 mg/m2靜滴，d1，21 d為1周期，共3個周期，化療期間予鹽酸格拉司瓊止吐治療。

1.3.3 單純放療組 單純放療組接受單純放療。

1.4 療效判定標準 療效評價采用2003年WHO實體瘤療效評價標準：（1）完全緩解（CR）：所有病變完全消失并維持4周以上；（2）部分緩解（PR）：腫瘤病灶最大垂直兩徑乘積縮小大于或等于50%，并維持4周以上；（3）穩定（SD）：腫瘤縮小小于50%或增大小于25%；（4）進展（PD）：腫瘤增大大于或等于25%，或者出現新病灶。以CR+PR計算有效率（RR）。不良反應評價按照NCI-CTC AE 4.0版分為0～4級；放射性損傷評價按照RTOG/EORTC標準分為0～4級。

1.5 隨訪情況 所有病例均從治療第1天隨訪至2013年3月，隨訪內容包括頭頸部CT、胸片和腹部B超。2例失訪，至失訪之日起按死亡計算，隨訪率為97.8%。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效比較 所有患者均可評價療效，近期療效評價在治療完成后3個月時進行。去氧氟尿苷單藥組CR 27例，PF方案組CR 26例，單純放療組CR 19例，由此可得去氧氟尿苷單藥組與PF方案組比較差異無統計學意義（P>0.05），而單純放療組與兩組同步放化療組比較差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 遠期療效比較 患者的中位隨訪時間為34個月。PF方案組的l年、2年生存率及2年無進展生存率分別為96.7%（29例）、86.7%（26例）和80%（24例），去氧氟尿苷單藥組的1年、2年生存率及2年無進展生存率分別為96.7%（29例）、80.0%（24例）和73.3%（22例），兩組遠期療效比較差異無統計學意義（P>0.05）。單純放療組的1年、2年生存率及2年無進展生存率分別為73.3%（22例）、60.0%（18例）和46.7%（14例），明顯比兩組同步放化療組遠期療效差，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。

2.3 不良反應比較 口干是普遍發生的不良反應，單純放療組、氧氟尿苷單藥組與PF方案組口干的發生率分別為90%、96.7%和100%，差異無統計學意義（P>0.05）。其他的不良反應中，皮膚反應在三組間差異無統計學意義（P>0.05）。骨髓抑制和胃腸道反應在三組間差異有統計學意義（P<0.05）；PF方案組的口腔黏膜反應較重，去氧氟尿苷單藥組和單純放療組較輕，見表2。三組均未發生Ⅳ級骨髓抑制、胃腸道反應。經對癥營養支持治療，所有患者無1例中止放療。單純放療組及去氧氟尿苷單藥組的放、化療均能按時進行，而PF方案組出現2例因不良反應明顯而延長治療時間。

3 討論

鼻咽癌是我國常見惡性腫瘤之一，其病理類型多為低分化鱗狀細胞癌，對放射治療較為敏感，因此首選放射治療。從90年代以來，各地普遍采用了不分段的連續照射（70 Gy/7周），其總治療時間僅50 d左右[6]。然而，由于鼻咽癌發病多隱蔽，早期癥狀不明顯，發現時多已屬于中晚期，單純放療的治療效果較差，局部晚期鼻咽癌單純放療的5年生存率僅為15%～50%[3]。單純放療失敗的原因主要是局部未控和遠處轉移，因此，放化療聯合綜合治療逐漸成為局部晚期鼻咽癌的主要治療手段和臨床研究方向[7-9]。Intergroup 00099試驗結果奠定了局部晚期鼻咽癌同步放化療加輔助化療的地位[10]，Wee等[11]進行了與Intergroup 00099試驗相似的隨機對照研究，結果示放化療3年生存率明顯高于單純放療組。同期放化療能使腫瘤細胞同步化，增加腫瘤的放射敏感性，干擾腫瘤細胞亞致死損傷的修復，同時化療可直接殺滅腫瘤細胞，提高放療敏感性、改善局控率和降低微轉移，從而降低遠處轉移的幾率，提高總生存期。以PF（順鉑+氟尿嘧啶）方案進行同期放療仍然是使用最廣泛的一種標準方案[10]，但是治療后毒副作用較為明顯，各種不良反應如骨髓抑制、肝腎功能損害、口腔黏膜炎、放射性皮炎等增加了患者的痛苦，降低了患者生存質量，有時甚至導致治療中止，延長住院治療時間，影響了治療效果和預后。在0099試驗和其他試驗中觀察到，由于黏膜反應重和輔助化療的限制，PF方案的依從性較差[1，10，12-13]。

去氧氟尿苷（5-deoxy-5-Fluorouridine，5-DFUR）是由日本學者Cook等首先合成，具有獨特的活化機能。其特點是進入人體后，通過嘧啶核苷磷酰化酶（pynpase酶）活化轉變成5-FU而發揮抗腫瘤作用。許多研究人員通過實驗證明pynpase酶在腫瘤組織中的活性大大高于正常組織和血清，而5-Fu的其他衍生物主要經肝藥酶的作用活化。因此，5-DFUR對腫瘤具有高選擇性，而對正常組織的毒性較少，且越晚期表達越多[14]。由于嘧啶核苷磷酰化酶在腫瘤組織中的濃度是正常組織的數倍，因此去氧氟尿苷主要于腫瘤組織中發揮其抗瘤作用，從而減少了不良反應的發生，提高了治療的靶向性。而且，放射線能提高腫瘤組織中酶的表達，同步治療，能夠提高療效。

本研究對于局部晚期鼻咽癌患者實施同步放化療，比較了單純放療、去氧氟尿苷同步放化療、PF方案同步放化療的近期療效和遠期療效。結果顯示，去氧氟尿苷同步放化療與單獨放療組相比，療效略有提高，與PF方案同步放化療相比，腫瘤控制率及1、2年生存率及無病進展期無明顯差異，但是骨髓抑制、胃腸道反應、口腔黏膜炎等不良反應的發生卻減少（P<0.05）。本研究認為去氧氟尿苷單藥同步放化療治療鼻咽癌在減少不良反應方面優于PF（順鉑+氟尿嘧啶）方案同步放化療，患者依從性高，提示對于此類鼻咽癌患者實施去氧氟尿苷聯合同步放療有可能從中獲益。由于本研究的中位隨訪時間只有34個月，更長期的生存預后是否有優勢還有待于進一步的隨訪觀察。

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（收稿日期：2013-08-06） （本文編輯：歐麗）