低分子肝素對圍生期血液高凝狀態的作用及安全性

【摘要】 目的：探討低分子肝素對于圍生期血液高凝狀態的預防效果及使用安全性評估。方法：收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的孕產婦168例，隨機編號法分為對照組67例和低分子肝素組101例，對照組僅給予氣壓治療，低分子肝素組給予低分子肝素聯合氣壓治療，觀察兩組治療前后凝血功能的改變，同時填寫治療效果調查表，評估孕期使用低分子肝素的安全性及副作用。結果：經陰道分娩及剖宮產的孕婦中，兩組患者出血量比較差異無統計學意義（P>0.05）。低分子肝素組的D-二聚體、Fbg含量明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），而兩組患者的PT、TT、APTT差異無統計學意義（P>0.05）。低分子肝素組剖宮產共53例，平均手術時間為32.75 min，與對照組的平均時間31.24 min比較差異無統計學意義（P>0.05）。低分子肝素組出現1例注射部位的血腫，1例出現過敏反應，3例出現轉氨酶升高。結論：速碧林能有效地降低PLA、D-二聚體的含量或活性，從而降低血栓形成的風險，同時建議常規檢測凝血功能。它與普通肝素相比，對于孕婦無明顯毒副作用，更適用于孕婦血栓性疾病及DIC的治療。

【關鍵詞】 低分子肝素； 圍生期； 高凝狀態

圍生期深靜脈血栓栓塞（VTE）是孕產婦在孕期、產時和產后容易發生的一種嚴重并發癥，發生率占所有分娩產婦的1‰～2‰[1]。在歐美，妊娠相關深靜脈血栓形成總體發病率為12.1/萬，死亡率0.26/10萬，妊娠相關的肺栓塞（PE）發生率為5.4/萬，死亡率為0.96/10萬，PE風險在產后短期內最高，尤其是剖宮產后，是產婦死亡的主要原因[1-2]。約75%的VTE發生于產前階段[2]。血液高凝狀態是血栓形成前的一個過渡時期，目前多數學者認為血栓性疾病最關鍵的處理是預防血栓形成。國內外目前對于圍生期血液高凝狀態的治療目前主要以肝素（低分子肝素）、香丹注射液及物理治療為主。低分子肝素（速碧林）具有高比例的抗因子Xa和抗因子Ⅱa活性，具有快速和持續的抗血栓活性，目前有限的數據顯示其復發風險較低，但孕期使用肝素的時機及骨質疏松等并發癥的發生率，及其治療有效性尚缺乏確切資料，且國內目前關于低分子肝素在孕產婦中使用研究較少[2-3]。本文系統分析168例圍生期血液高凝狀態孕產婦使用速碧林的有效性及安全性，為孕產婦合理使用速碧林提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年4月-2012年4月本院住院分娩的血液高凝狀態孕產婦共168例，隨機編號法分為對照組67例和低分子肝素組101例。兩組孕婦年齡、身高、月經來潮的時間、持續時間等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 入選與排除標準 （1）圍生期血液高凝狀態診斷標準：孕晚期凝血常規提示Fbg>4.0 g/L，D-二聚體>0.5 g/L；血常規提示血小板>300×1012/L和/或血紅蛋白>130 g/L；（2）既往無流產、死產及習慣性流產等不良孕產史及家族遺傳??；（3）年齡20～35歲，第一胎；（4）不使用其他任何形式的抗凝治療或影響凝血功能的藥物治療；（5）無心血管、代謝、肝、腎、眼科、生殖系統疾病、腫瘤和排除手術禁忌證及使用抗凝藥物的禁忌證；（6）近期無手術或外傷病史[4-5]。

1.3 研究方法

1.3.1 藥物及儀器 速碧林（葛蘭素史克，批號：11115191）。氣壓治療儀（WONJIN MULSAN CO.LTD，型號：POWER-Q1000）。

1.3.2 用藥方法 速碧林2850 IU（0.3 ml），皮下注射，1次/d，連續使用3 d。氣壓治療方案，氣囊壓力設定為100 mm Hg，治療時間為20 min，間歇時間為60 s。對于納入研究的各個研究小組分別給以不同的治療方案，對照組僅給以氣壓治療，低分子肝素組給以氣壓聯合低分子肝素治療。

1.4 觀察指標 孕晚期孕婦常規檢查血常規、凝血常規、D-二聚體、肝功能及血液生化，符合病例納入標準的孕婦隨機分成對照組、低分子肝素組，分別按照研究方案給以不同的治療方案。各研究小組均給予下肢氣壓治療。治療期間，嚴密監視孕婦對藥物的治療反應。治療后第3天復查血常規、凝血常規、D-二聚體，產后42 d復查血常規、凝血常規及D-二聚體。各組病例均于產后42 d門診復查時填寫治療效果評估表。

1.5 產后出血量評估方法 （1）順產：事先稱重產包、手術包、輔料包和衛生巾等，產后再稱重，前后相減所得結果的重量按血液比重1.05換算成ml。量杯測量留于彎盤內的血液。會陰側切的出血量使用已知重量的小棉墊放置于側切處，按稱重法計算出血量。（2）剖宮產：通過記錄分娩過程中羊水和血的混合總量，測定血液與羊水混合液中紅細胞壓積值HCT，通過公式計算羊水中血量。羊水中血量=總羊水和血混合液量×羊水HCT/產前血HCT。負壓吸引瓶預先使用肝素12 500 U抗凝[6-8]。

1.6 統計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組出血情況的比較 本研究中，經陰道分娩共90例，其中對照組35例，低分子肝素組55例。剖宮產78例，其中對照組25例，低分子肝素組53例。經陰道分娩的孕婦中，對照組出血量（180±45）ml，低分子肝素組出血量（190±34）ml，兩組孕婦出血量比較差異無統計學意義（P>0.05），其中5例出血估計超過300 ml。剖宮產分娩的孕婦中，對照組出血量（200±68）ml，低分子肝素組出血量（223±47）ml，兩組孕婦出血量對比差異無統計學意義（P>0.05），其中2例估計出血400 ml，1例估計出血500 ml。其中陰道分娩病例估計出血超過300 ml，剖宮產病例估計出血超過400 ml使用巧特欣后出血減少。

2.2 低分子肝素對孕婦的不良反應評估 本項研究中，1例出現注射部位的血腫，經局部加壓處理后血腫消退。1例出現過敏反應，表現為四肢皮膚出現少量斑疹伴輕度瘙癢，立即停止使用速碧林后給以地塞米松10 mg靜推，癥狀明顯改善。3例出現轉氨酶升高，詢問病史均證實與產褥期睡眠不足及飲食失調所致。無一病例出現血小板減少癥、血栓形成、出血跡象。

2.3 速碧林對孕婦血液高凝狀態的改善 與對照組比較，低分子肝素組D-二聚體、Fbg含量降低，差異均有統計學意義（P<0.05），PT、TT、APTT比較差異無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.4 低分子肝素對剖宮產手術時間的影響 本研究中，低分子肝素組剖宮產共53例，平均手術時間32.75 min與對照組的平均時間31.24 min比較差異無統計學意義（P>0.05）。其中低分子肝素組共有2例剖宮產時間超過50 min，術中出血估計400～500 ml，使用巧特欣及欣母沛加強宮縮后出血減少。

3 討論

VTE是孕產婦在孕期、產時和產后容易發生的一種嚴重并發癥，可導致孕產婦死亡。近年來隨著生活方式的改變，時有VTE導致孕產婦死亡報道，報道例數在逐年增加，存在很大安全隱患，且目前國內對于VTE的預防和治療的探索剛剛起步。目前的研究提示，使用小劑量低分子肝素者DVT的發生率低3～4倍，雖然肝素對母體有一定的風險，但其出血風險與非妊娠婦女對比無明顯差異，肝素不通過胎盤屏障，不會增加胎兒畸形和出血的風險[2-3]。Lepercq對624例妊娠期使用低分子肝素的安全性進行了回顧性研究，結果提示妊娠期間使用低分子肝素是安全的[2-3，9]。

速碧林是低分子肝素鈣，系由腸黏膜獲取的氨基葡聚糖（肝素）片段的鈣鹽，由具有抗血栓形成和抗凝作用的普通肝素解聚而成，抗凝血因子Ⅹa活性與抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶活性比是3：2[10]。D-二聚體是血栓性疾病的初步篩查項目，D-二聚體的升高提示血栓的風險增加，本文研究提示速碧林能有效地降低Fbg、D-二聚體的含量或活性，從而降低血栓形成的風險。有研究認為，它能降低凝血酶誘導的血小板聚集，而對血小板功能和數量影響小，PT、TT、APTT在治療前、后未發現明顯變化，內科不建議臨床常規監測APTT及PT[10-11]，結合本研究結果認為，孕婦在孕期凝血系統出現生理性變化，部分孕婦合并貧血等內科疾病，且速碧林能降低Fbg的含量，為全面評估孕婦凝血系統功能，依然建議常規檢測凝血常規。

本文研究提示使用速碧凝無增加產后出血的風險，無明顯延長剖宮產手術時間。推測與速碧林在體內不易被血漿蛋白清除，其抗Xa作用強，抗IIa作用弱，它能降低凝血酶誘導的血小板聚集，不增加血管通透性，因而臨床作用時間長，克服了普通肝素易出血的缺點[11]。本研究提示，速碧林暫未發現對于孕婦的不良反應，不通過胎盤不引起胎兒畸形，更適用于孕婦血栓性疾病及DIC的治療。

參考文獻

[1] Why Mother Die：The confidential enquiries into maternal deaths in the Unites Kingdom 1997-1999[M].London：RCOG Press，2001：49-71.

[2]段濤，楊慧霞.高危妊娠[M].北京：人民衛生出版社，2008：841-845.

[3] Cosmi B，Legnani C，Bernardi F，et al.Value of family history in identifying women at risk of venous thromboembolism during oral contraception： observational study[J].BMJ，2001，322（7293）：1024.

[4]劉寶瑛，鐘梅，余艷紅.圍生期深靜脈血栓發病率及其高危因素的流行病學調查[J].廣東醫學，2006，27（2）：265-267.

[5]張玉榮.孕產婦靜脈血栓栓塞臨床分析[J].心血管康復醫學雜志，2003，12（4）：355-356.

[6]李東峰，王紅英.圍產期下肢深靜脈血栓形成28例臨床分析[J].現代婦產科展，2004，13（4）：309-311.

[7] Sephton V，Farquharson R G，Topping J，et al.A longitudinal study of maternal dose response to low molecular weight heparin in pregnancy[J].Obstet Gynecol，2003，101（6）：1307-1311.

[8]曹澤毅.中華婦產科學[M].第2版.北京：人民衛生出版社，1999：614-617.

[9] Wells P S，Anderson D R，Ginsberg J.Assessment of deep vein thrombosis or pulmonary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic tests[C].Semin Thromb Hemost，2000：643-656.

[10]王梅平.低分子肝素治療腦梗死前、后凝血和纖溶系統的變化[J].心血管康復醫學雜志，2003，12（5）：438-450.

[11]李世輝，李增寧，何曉，等.速碧林治療彌散性血管內凝血療效觀察[J].中華實用中西醫雜志，2O04，17（6）：821-823.

（收稿日期：2013-08-02） （本文編輯：歐麗）