重癥監護患者急性腎損傷早期生物學標志物預測價值的探討

摘要：目的 探討重癥監護患者急性腎損傷早期生物學標志物檢測的預測價值。方法 以本院重癥監護病房（ICU）2012年5月—2012年10月收治重癥監護患者發生急性腎損傷的72例患者為研究對象（非腎性病變），根據急性腎損傷評比標準（AKI標準），分為急性腎損傷1期組、2期組、3期組；以健康體檢正常30人為正常對照組。測定各組尿中性粒細胞膠原酶相關脂質運載蛋白[1]（uNGAL）、尿腎損傷因子-1[2]（uKIM-1）、血清胱抑素C[3]（Cys C）濃度，比較各組間生物學標志物濃度的差異，并繪制受試者工作特征曲線，評價生物學標志物對重癥監護患者急性腎損傷臨床診斷的預測價值。結果 急性腎損傷組標志物 uNGAL、uKIM-1、Cys C檢測結果與正常對照組檢測結果差異具有顯著性（P<0.01）。uNGAL、uKIM-1、Cys C預測重癥監護患者急性腎損傷早期損傷（ AKI-1期 ）的曲線下面積為 0.85、 0.80、0.62。結論uNGAL、uKIM-1生物學標志物對重癥監護患者急性腎損傷具有較強的預測價值，是急性腎損傷病變程度的可靠診斷指標，其敏感性、特異性明顯優于肌酐等傳統標志物。 uNGAL、uKIM-1標志物對急性腎損傷的早期預測價值較高，其 AKI-1期AUC分別為 0.85、 0.80，與Cys C、CR比較差異具有顯著性（P<0.01）。 Cys C對腎損傷病變程度具有可靠診斷價值，可作為急性腎衰竭的評估標準。

關鍵詞：急性腎損傷（AKI） 中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL） 腎損傷分子-1（KIM-1） 胱抑素C （Cys C）

中圖分類號：R256.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-0515（2013）8-032-02

AKI是一種涉及多學科的臨床常見危重病癥，由多種病因導致。據報道，在過去的15年里，AKI發生率上升了4-5倍，在ICU病房AKI發生率可達35%[4]。以前由于缺乏有效的AKI預測和早期診斷指標，傳統的檢測指標發現急性腎損傷時往往錯失最佳干預時機。如果在AKI發生的早期（24h內）進行干預，改善心，肺和腎臟功能，不僅是提高患者存活率的前提，而且對腎臟遠期預后也至關重要，另外近年來，大量臨床研究顯示腎功能輕度損傷即可導致發病率及病死率的增加[5]。故探討急性腎損傷早期生物標志物的預測價值受到廣泛關注與重視。本文通過對我院ICU住院患者急性腎損傷早期標志物的檢測，探討其預測價值和臨床應用的合理選擇。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 本院重癥監護病房（ICU）2012年5月—2012年10月收治的72例急性腎損傷患者，依據AKI分期標準：分為急性腎損傷1期組（38例）、2期組（22例）、3期組（12例），正常體檢健康30例為對照組。

1.2 AKI診斷標準 以入住重癥監護病房時血肌酐（ Scr ）水平位基線值，腎功能在48 h內突然減退，表現為血肌酐升高，絕對值≥26.4 μmol/L，或血肌酐較基礎值升高>50%；或尿量減少[尿量<0.5 ml/（kg.h），時間超過6 h。

1.3 檢測方法：NGAL、 KIM-1采用酶聯免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay， ELISA）方法檢測，Cys C采用膠乳免疫比濁法檢測。

1.4 臨床資料收集 收集患者早期標志物檢測結果，繪制各項指標的受試者工作特征（ROC）曲線，計算ROC曲線下面積。

1.5 統計學分析 uNGAL、uKIM-1采用uNGAL/UCr、uKIM-1/UCr比值形式進行統計分析。采用SPSS 18統計軟件進行統計學分析，計量資料用 ±S表示，采用T檢驗，計數資料用百分率表示，用X2檢驗2組差異，P<0.01為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 急性腎損傷重癥患者的基本情況 72例重癥患者依據AKI標準細分為急性腎損傷1期組36例，占急性腎損傷50%、2期組22例，占30.5%、3期組14例占19.5%。AKI患者男性43例、女性29例，平均年齡52.1±18.3，平均監護住院時間（14.2±9.7），少尿型44例（38.9%）非少尿型28（61.1%），血肌酐值188±49.7μmol/L，血尿素氮18.8±6.7mmol/L。 嚴重感染和腎臟缺血是并發AKI的主要原因，其中感染22例（30.5%）、缺血19例（26.4%）、手術16例（22.2%）、藥物8例（11.1%）、其余7例（9.8%）。

2.2 急性腎損傷患者各項生物指標檢測結果見表1。注：uNGAL/UCr評價AKI-1、2、3期靈敏度（Se）、特異度（Sp）的cut off 值分別取100、300、800ng/mg；uKIM-1/UCr評價AKI-1、2、3期靈敏度（Se）、特異度（Sp）的cut off 值分別取1.2、3.0、10.0ng/mg；Cys C評價AKI-1、2、3期靈敏度（Se）、特異度（Sp）的cut off 值分別取0.9、1.8、3.5mg/L；sCR評價AKI-1、2、3期靈敏度（Se）、特異度（Sp）的cut off 值分別取100、150、400μmol/L。

3 討論

3.1 急性腎損傷的診斷及防治現狀

急性腎損傷（ AKI）是一種涉及多學科的臨床常見危重病癥，由多種病因導致。雖然近幾十年來，關于AKI病理生理及發病機制的研究取得了長足的進步，但AKI的死亡率仍居高不下，其病因的復雜性、基礎疾病的特點、病情危重程度、伴隨疾病和并發多器官功能衰竭、監護和治療干預措施都影響患者預后。目前對于AKI的診治主要問題：1、由于缺乏有效的預防措施，再加上人口老齡化及各種大手術的廣泛開展，AKI的發病率有不斷上升趨勢；2、尤其缺乏有效的AKI預測和早期診斷指標，因而錯失最佳干預時機。而AKI的高發區域主要是重癥監護室，其AKI的發生、發展較快，傳統的血肌酐、尿素氮等指標由于影響因素眾多，且敏感性較差，難以發現早期腎臟損害，已非最佳的腎損傷標志物，無法滿足臨床早期診斷的需要[6]。急性腎損傷多為可逆性，及時發現和治療可防止其發展成腎實質性腎衰竭。故減少急性腎損傷患者病死率的關鍵是早期診斷、早期防治。所以尋找并確定新的敏感、特異、能反映病變嚴重程度的生物學標志物對AKI早期診斷、指導治療及判定預后具有重要意義。

3.2 急性腎損傷診斷的進展

近10年來，隨著分子生物學的深入研究和大型臨床試驗的廣泛開展，現已發現部分有價值的指標，如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）、腎損傷分子-1（KIM-1）、血清胱抑素C（Cys C）等，就目前的基礎研究、轉化研究及少量的臨床研究表明，這些指標可能有很好的敏感性，但尚屬于評估階段，其臨床應用有待更深入的研究。

3.3 急性腎損傷早期標志物診斷機制

3.3.1中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）是鐵離子運轉蛋白，分子量為25，000道爾頓，常螯合到中性粒細胞的明膠酶上，在人類一些組織中極少表達，但在受損的上皮細胞中會大量誘導。 在腎缺血或腎毒性損害時顯著上調，高表達于受損腎小管，促進上皮細胞再生，是一種缺血或腎毒性AKI的早期敏感并特異的生物學標記物。

3.3.2 腎損傷分子-1（Kim-1）是一種新的Ⅰ型跨膜糖蛋白，它在正常的腎組織中幾乎不表達。國內外相關研究證實，Kim-1在缺血、腎毒性等所致的急性腎損傷的腎小管上皮細胞呈高表達，其細胞外域在金屬基質蛋白（MMP）的作用下可裂解為可溶性片段釋放到細胞外，并排入尿中，尿Kim-1的升高早于血肌酐、尿素氮、尿蛋白等指標。 KIM-1表達在所有腎疾患中均升高，與血肌酐呈正相關，與肌酐清除率呈負相關。 判斷腎臟損傷一般采用化驗尿常規、滲透壓、血肌酐、尿素氮、內生肌酐清除率等幾項指標，但這些指標增高時，很多腎臟損害已經非常嚴重或已經產生了不可逆的損害，

3.3.3 Cys C胱抑素C.是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，也被稱為γ-微量蛋白及γ-后球蛋白，廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質，分子量為13.3KD，由122個氨基酸殘基組成，可由機體所有有核細胞產生，產生率恒定。循環中的胱抑素 c僅經腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的內源性標志物，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液，因此，其血中濃度由腎小球濾過決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物。研究表明Cys C診斷腎損傷的敏感性、特異性和準確性明顯優于肌酐等內源性標志物。 血清Cys C 作為AKI 診斷標準，較Scr 改變要提前1 ～ 2天。

3.4 重癥監護患者急性腎損傷早期生物學標志物預測價值[7]

急性腎損傷是由于各種原因引起的腎臟功能在短時間內（幾小時或幾天）急劇下降而引起的一系列臨床綜合征。盡管近年來臨床醫學水平有明顯提高，但AKI患者病死率并無明顯下降，主要原因是目前我們仍缺乏敏感特異的指標進行腎臟早期損傷的預測、腎臟損害評估分級及治療效果評價，錯過了對腎臟損傷干預的最佳時機，本文通過對中性粒細胞凝膠酶相關脂質運載蛋白、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C、腎損傷分子-1等急性腎損傷早期標志物的研究，探討其在急性腎損傷中的診斷價值，為急性腎損傷的早期診斷、腎功能評估分級及其早期治療、預后提供科學依據。uNGAL、uKIM-1、Cys C生物學標志物對重癥監護患者急性腎損傷具有較強的預測價值，是急性腎損傷病變程度的可靠診斷指標，uNGAL、uKIM-1、Cys C檢測結果與正常對照組檢測結果差異具有顯著性（P<0.01）。uNGAL、uKIM-1其敏感性、特異性明顯優于肌酐等傳統標志物，其在腎損傷早期損傷早期（ AKI-1期 ）的曲線下面積為 0.85、 0.80，與Cys C、CR（0.62、0.59）比較差異具有顯著性（P<0.01）。

4 結論

重癥監護病房（ICU）急性腎損傷主要以急性腎小管壞死為主，尿NAGL和KIM-1可以作為AKI早期診斷的敏感性和特異性較高的生物學標志物. Cys C是一種反映腎小球濾過率變化的內源性理想同源性標志物，研究表明Cys C診斷以腎小球損傷為主腎損傷的敏感性、特異性和準確性明顯優于肌酐等內源性標志物。本文通過對尿NAGL、KIM-1和血清Cys C的深入研究，為急性腎損傷的早期診斷、腎功能評估分級及其早期治療、預后提供科學依據。

參考文獻：

[1]Jaya Mishra ， Qing Ma ， Anne prada ， et al . Identification of NGAL as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury [J] . Am Soc Nephrol ， 2003（14）2534-2543.

[2]楊學萍，白光輝 . 腎損傷分子-1 與急性腎損傷.《中國醫學衛生》.2010年第9期。

[3]Gokkusu CA， Ozden TA， GulH， et al.1 Relationship between plasma cysta tin C and creatinine in chronic renal diseases and Tx2 trans plant patients[J]. Clin Biochem， 2004， 37 （2） ： 942～971.

[4] 周淑清，沈濤 . 重癥監護病房患者急性腎損傷的臨床調查[J]. 《臨床薈萃》2012年11期.

[5] Chertow GM ， Burdick E ， Honour M ， et al. Acute kidney injury ， mortality， length of stay， and costs in hospitalized patients. [J]. J Am Soc Nephrol， 2005，16：3365-3370.

[6]楊秀川，洪大情 . 急性腎損傷診治進展.《實用醫院臨床雜志》.2012年02期。

[7]李曉慶，王宗謙 . 急性腎損傷早期生物學標志物研究.《中國實用內科雜志》.2011年10期。