潔凈室生產環境的質量風險控制分析

摘 要：文章通過建立一套行之有效的風險控制策略，旨在將潔凈室生產環境的質量風險降低至可接受水平，使其符合法規要求和產品工藝要求，并通過企業新建潔凈室項目進行質量風險控制應用分析。

關鍵詞：潔凈室；生產環境；質量風險控制

1 潔凈室生產環境質量風險控制策略

1.1 系統的生命周期理論

系統的生命周期一般由以下四個主要階段組成：

（1）概念提出。在概念提出階段，企業會根據業務需求和收益來考慮是否要實現其一個或多個業務流程的自動化。通常，在這個階段，會提出初始需求并考慮可能的解決方案。通過對范圍、成本和收益的初步了解，來決定是否要進入項目實施階段。概念階段的活動主要取決于企業提出并確認項目啟動的方法。一般說來，這些活動超出了驗證管理的范圍。不過，為獲得適當的資源，得到管理承諾對于項目前期而言是十分重要的。

（2）項目實施。項目實施階段的活動包括計劃、評估和選擇供應商、規范各層級的需求、配置、驗證直到驗收與系統投用。本階段的支持流程包括：風險管理、變更和配置管理、設計審查、可追溯性以及文件管理。

（3）系統運行。系統運行通常是最長的階段，是由確定的、及時更新的、具有可操作性的規程對其進行管理。管理人員必須經過適當的培訓、受過良好的教育且具有一定的經驗。保持系統可控（包括安全性）、符合預定用途及合規是非常關鍵的方面。這一階段的重點是對系統的影響、范圍和復雜性的變更進行管理。

（4）系統退役。最后一個階段是系統退役。該階段決定是對數據進行保留、遷移還是銷毀，應對這些過程進行管理。包括系統撤銷、系統退役、系統銷毀，以及必要數據的遷移。

1.2 驗證方法論

新建項目如同開發系統，同樣遵循生命周期理論，本文所要討論的是概念提出階段之后（項目已立項并啟動），運行階段（最終用戶使用）之前的第二階段項目實施過程的內容。當然，新建項目的內容與開發系統還是有些區別的，特別是項目的質量風險和風險控制方面，這里將提出“驗證生命周期”概念并貫穿于整個項目實施過程。

驗證生命周期和驗證V模型的提出。驗證生命周期的過程將從驗證發起到系統啟動的流程用一個類似英文字母 V 型的樣式聯系在一起，同時用戶需求說明對應性能確認和工藝驗證（PQ）；功能說明對應運行確認（OQ）；設計說明對應安裝確認（IQ），整個過程包括供應商的活動（設計、采購、施工和調試等）。我們將這種驗證生命周期簡稱為 V 模型。

1.3 基于驗證生命周期的風險控制策略

在項目實施的過程中，將“驗證”作為風險控制的工具，確保項目整體質量風險的可控。在URS階段，根據風險識別結果，提出相應需求，使項目滿足法規和產品工藝要求；在DQ階段，對供應商（設計院）的設計進行確認，保證其符合URS和法規要求。在施工階段，通過監控供應商的施工作業情況，保證項目質量和進度。在調試確認階段，根據設計文件和URS要求，對項目進行安裝、運行和性能測試，確認其符合要求。

在整個風險控制策略中，每個階段都是關鍵的，而URS更是重中之重，因為它是深化設計和一切后續活動的基礎。另外，由于對企業生產環境工藝的理解缺乏/不足導致的設計不合理將是致命的。還會引起成本和工期的額外支出。所以，風險控制策略的第一步是建立一個符合法規要求和企業自身工藝要求的URS。

2 潔凈室URS的提出與設計確認

2.1 潔凈室URS的提出

基于綜合風險評估，對企業的藥品生產環境提出GMP需求。需求內容經過企業各專業領域工程師（研發，法規，工藝，質量，工程，驗證等）的共同討論，最終由工藝人員編寫，遞交各主管部門領導審核批準后，作為招標的技術文件。

2.2 潔凈室設計確認

經過了對藥品生產環境設計院（供應商）的評估考核后，最終選擇有資質，且有豐富潔凈廠房設計經驗的SSEC設計院負責設計。SSEC完成功能說明（FS）和設計說明（DS）后，結合各專業圖紙，遞交企業進行審批。企業各專業工程師（法規，工藝，質量，工程，驗證等）根據URS要求，對GMP范疇進行設計確認。

藥品生產環境設計是新建制劑線項目的重要前提和核心要素，其優劣會直接影響藥品的質量，甚至是病人的生命安全。所以，基于科學的認識，對設計提出用戶需求，并通過一系列的設計確認活動（cGMP法規和URS符合性評價），將生產環境帶來的風險控制在可接受范圍內，保證藥品的質量和病人的安全。

3 潔凈工程的施工、調試和驗證

3.1 施工管理

所有影響藥品生產環境的功能/組件完成設計確認后，進入施工階段（采購和施工），經招標后，由有資質的潔凈室施工單位負責采購和施工，整個施工嚴格按照SSEC設計圖紙和施工說明進行。工程質量由項目管理公司、監理公司及企業各專業工程師負責，并根據項目里程碑進行階段性檢查，以保證項目的整體質量水平。

3.1.1 施工方確認。施工方作為質量風險控制要素之一，應選擇具有相關資質和豐富經驗的施工方。最終由工程公司負責新建制劑線的HVAC系統和潔凈室施工項目。

3.1.2 施工過程質量確認。保證施工項目符合設計要求，主要是基于工程公司自身的質量控制計劃和措施，另外，通過項目管理公司，監理公司和企業各專業工程師對施工過程進行監督檢查，保證項目的施工質量。

3.2 調試確認

施工方（工程公司）完成施工后，進行調試運行，整個調試過程應經企業的專業/驗證工程師確認（現場檢查或記錄檢查），以保證施工方交付項目的質量符合cGMP和URS的要求。

3.3 潔凈室的驗證確認

潔凈工程完成調試確認后，由施工方交付給企業。企業的專業/驗證工程根據質量風險評估結果，對藥品生產環境質量風險進行驗證，確認其符合cGMP法規和URS的要求。

3.4 施工、調試和驗證總結

通過合理的施工管理、調試確認和驗證活動，確保潔凈室工程始終符合預期的設計范圍，最終提供文件，用以證明新建制劑線藥品生產環境完全符合URS要求，為后續的工藝驗證和GMP認證提供合規、持續、穩定的藥品生產環境。

4 潔凈室生產環境的持續控制

4.1 消毒/滅菌

HVAC系統和潔凈室為藥品生產提供了一個適宜的生產環境，但是，如果這個生產環境已遭到非預期的污染（如大量微生物的引入），HVAC系統和潔凈室在這方面是受限的，其本身并不能在短時間內完全去除這些污染物，所以，有必要結合潔凈室定期消毒/滅菌來維持一個良好的藥品生產環境。

4.2 日常監控

新建藥品生產線驗證通過后，應進行日常監控以確保其持續的合規狀態，監控頻次根據風險分析的結果。通過數據的積累，完善日常監控機制并制定合理的消毒周期。

4.3 維護保養

HVAC系統和潔凈室的日常維護和保養是保證藥品生產環境持續穩定的必要前提，根據供應商的推薦并結合企業實際生產情況，制定維保方案并嚴格執行。與此同時，應保證備品備件的可獲得性，以免影響正常的維保任務。

5 結束語

本文提出基于驗證生命周期的風險控制策略，根據驗證V模型的方法，首先，提出企業的URS，再根據URS對設計院的深化設計進行確認。其次，選擇合適的施工方，結合工程監督檢查，保證施工質量。工程交付后，通過對其驗證，確認所有的質量風險都在可接受范圍內。最后，通過對潔凈室生產環境的持續控制和管理，使其始終符合cGMP法規和URS的要求。

參考文獻

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