氟尿嘧啶緩釋植入劑治療卵巢惡性腫瘤近期療效觀察

【摘要】目的：探討氟尿嘧啶（5-Fu）緩釋植入劑治療卵巢惡性腫瘤的臨床療效。方法：將90例卵巢惡性腫瘤患者分為對照組45例和觀察組45例，比較兩組近期療效。結果：1年無進展生存率觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），而2、3年無進展生存率兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論：術中即時植入5-Fu緩釋植入劑可降低卵巢惡性腫瘤患者術后近期腫瘤的進展復發，提高治療有效率。

【關鍵詞】氟尿嘧啶緩釋植入劑；卵巢腫瘤；緩釋化療；間質化療；腹腔化療

Observation of the Curative Effect of Fluorouracil Sustained-release Implants in the Treatment of M alignant Tumor of Ovary /WU Hong，GAO Shu-jun.//Medical Innovation of China，2013，10（20）：003-005

【Abstract】Objective：To investigate the clinical efficacy of fluorouracil （5-Fu） sustained-release implants in the treatment of m alignant ovarian cancer.Method：90 cases of ovarian cancer patients were divided into the control group （45 cases） and the observation group （45 cases）.The difference between the two groups were compared various indicators of the short-term effect.Result：One year progression-free survival rate of the observation group was higher than the control group，the difference was statistically significant between the groups（P<0.05），and two，three-year progression-free survival between the two groups showed no significant difference （P>0.05）.Conclusion：Intraoperative immediate implantation of 5-Fu release implants may reduce ovarian m alignancies in patients with postoperative recurrence of the recent progress of the tumor，to improve the treatment efficiency.

【Key words】Fluorouracil sustained release implant；Ovarian tumors；Sustained-release chemotherapy；Interstitial chemotherapy；Intraperitoneal chemotherapy

First-author’s address：The People’s Hospital of Zhengzhou，Zhengzhou 450003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.20.002

卵巢惡性腫瘤是女性生殖器常見的三大惡性腫瘤之一，發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，主要分為上皮性和非上皮性卵巢惡性腫瘤兩大類，好發于20~50歲女性[1]。由于卵巢位于盆腔的深處，早期病變常常沒有癥狀，不易發現，一旦出現癥狀往往已是晚期，所以預后極差，死亡率居婦科惡性腫瘤首位。卵巢癌主要以綜合治療為原則，以手術切除為主，化療或放療為輔，近年來免疫治療、激素治療也應用于臨床作為輔助治療。卵巢癌的手術不同于其他惡性腫瘤，是以盡量徹底切除原發腫瘤及其轉移病灶為原則，稱之為腫瘤減滅術[2]。近幾年氟尿嘧啶（5-FU）的固體緩釋植入劑正逐步得到廣大臨床工作者認可[3]，為了探討5-FU緩釋植入劑治療卵巢惡性腫瘤的臨床療效，本院觀察了45例卵巢惡性腫瘤患者采用氟尿嘧啶緩釋植入劑治療的臨床療效，并與未采用此方法的45例患者進行對比，現將臨床資料報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2009年1月-2012年12月期間上海復旦大學附屬婦產科醫院收治的原發性卵巢惡性腫瘤初治患者為研究對象。本臨床研究所有患者的腫瘤臨床分期采用FIGO（2000）分期標準[4]，90例患者均經術中快速冰凍組織病理檢查及術后常規病理檢查證實為原發性卵巢惡性腫瘤。按照入院順序，根據隨機數字化原則，在征得患者同意的前提下隨機分為兩組。觀察組45例，年齡38~72歲，平均（57.96±5.97）歲，手術治療結合術畢即時5-FU緩釋植入劑組織間植入，術后28 d接受常規化療；對照組45例，年齡37~71歲，平均（57.85±6.35）歲，采取手術治療的方式，術后2周開始常規化療。兩組患者在年齡、臨床及病理分型等一般臨床資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法所有患者入院后均行入院常規檢查，排除手術禁忌證，手術前常規術前準備。早期患者（FIGO分期I、Ⅱ期）接受廣泛全子宮加雙附件切除和（或）盆腔淋巴結清掃；晚期患者（FIGO分期Ⅲ、Ⅳ期）接受腫瘤細胞減滅術。觀察組患者在手術結束關腹前，腹腔內植入5-FU緩釋植入劑。對照組術畢直接關腹不植入藥物。觀察組患者在手術后28 d開始第1次化療，對照組術后14 d開始第1次化療。術后化療根據不同病例分型采用不同的化療方案[5]。

1.3統計學處理采用SPSS 16.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

無進展生存率指入組患者至觀察截止時存活并且腫瘤無進展（緩解+穩定）的生存率。1年無進展生存率觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），而2、3年無進展生存率兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1兩組患者無進展生存率比較例（%）

組別1年2年3年

觀察組（n=45）42（93.33）31（68.89）22（48.89）

對照組（n=45）31（68.89）29（64.44）21（46.67）

P值<0.05>0.05>0.05

3討論

卵巢癌是女性生殖系統三大惡性腫瘤之一，發病率僅次于宮頸癌和宮體癌，占第三位。根據我國北京、上海、香港卵巢癌發病統計占5~7/10萬婦女人口。近十余年來，我國卵巢癌的發病率有明顯上升趨勢。卵巢癌早期無癥狀，當患者就診時2/3已屬晚期，5年生存率僅30%，其死亡率等于宮頸癌和宮體癌之和，是女性生殖系統最難治愈的惡性腫瘤之一[6]。在美國，卵巢癌的疾病相關死亡率在女性生殖系統腫瘤中居于首位，在全部女性惡性腫瘤的病死率中繼肺癌，乳腺癌，結、直腸癌之后，位居第四。發病率和死亡率相當高。卵巢癌主要發生在絕經后婦女，據統計，平均發病年齡為63歲，在40~44歲年齡段，年發病率為15~16/10萬，70~74歲年齡段為發病高峰，達57/10萬[7]。

絕大多數卵巢上皮性腫瘤患者早期沒有特異性癥狀，多為腹部不適和腹脹，從而常常導致診斷延誤。有統計表明上皮性卵巢癌患者就診時70%為Ⅲ~Ⅳ期，其他癥狀包括陰道流血和泌尿系統癥狀如尿頻、尿急，胃腸道癥狀如腹瀉和腸梗阻等。卵巢生殖細胞惡性腫瘤容易侵犯和扭曲漏斗骨盆韌帶，即使腫瘤早期亦可引起劇烈疼痛。卵巢性素間質腫瘤分泌性激素而產生相應癥狀，如性早熟等。顆粒細胞瘤患者，如為絕經前婦女，會出現絕經或月經紊亂癥狀，如為絕經后婦女，可能出現絕經后陰道出血。晚期卵巢惡性腫瘤患者可出現腹部增大、腹水、腹痛及腹部腫塊，或原有的卵巢囊腫迅速長大，三合診可捫及陰道后穹隆及盆腔內散在的質硬結節，表面凹凸不平、固定，若有轉移還可在腹股溝、腋下或鎖骨上捫及腫大的淋巴結。

卵巢癌的轉移途徑包括腹腔種植、淋巴轉移和血行轉移，而腹腔種植是最常見的轉移方式，可發生于2/3的患者中[8]。腫瘤細胞穿透卵巢包膜后，脫落至腹腔，腹膜表面均有機會種植形成結節樣新生物，特別是肝臟、脾臟、膈肌和大網膜表面。腫瘤細胞阻塞淋巴回流，導致腹水形成。淋巴轉移多為盆腔和腹主動脈旁淋巴結。在所有病例中，盆腔淋巴結轉移概率為80%，腹主動脈旁淋巴結轉移率為78%，腹股溝淋巴結為40%，縱隔淋巴結為50%，鎖骨上淋巴結為48%。血行轉移最常見為肝臟，其次為肺、胸膜、骨、腎、膀胱、皮膚、腎上腺和脾臟。

卵巢癌的治療是以手術為主的多種治療方法相結合的綜合治療。手術探查應仔細徹底，包括腹腔沖洗液的細胞學檢查，以得到正確的臨床分期，為術后放、化療提供治療依據。手術應盡可能切除卵巢原發灶、腹腔轉移灶和盆腔腹主動脈旁轉移淋巴結，使殘余病灶最大徑在2 cm以下，為術后放、化療的療效提高創造條件[9]。

對于進展期卵巢癌，化療是術后重要的輔助治療手段。多種化療藥物對卵巢癌有效，化療方案包括單藥治療和聯合用藥。而手術結合術后聯合化療已成為進展期卵巢癌的標準治療。對卵巢癌有效的藥物包括馬法蘭、鉑類、環磷酰胺、多柔比星（阿霉素）類、氟尿嘧啶、紫杉醇等[10]。卵巢癌的預后主要和分期、初次手術的徹底性、腫瘤分級和腫瘤類型有關。如嚴格按FIGO的要求分期，Ⅰ期五年生存率>90%，Ⅱ、Ⅲ期僅為30%。初次手術是否徹底切除對Ⅲ期預后至關重要，殘存腫瘤0、≤2 cm和≥2 cm預后截然不同，5年生存率各為80%、50%~60%和20%。Ⅳ期因腫瘤負荷大，多有腹腔外轉移，其他因素影響不大，5年生存為10%。組織學分極也明顯影響預后，特別影響漿液性腺癌，其高、中和低分化5年生存率各為83%、23%和7%（美國M.D.Anderson醫院）。在組織學分類中，透明細胞癌預后最差。其他影響因素有年齡、行為狀態、治療方法選擇等。

由于卵巢癌的轉移多限于盆腹腔內，腹腔化療有藥物濃度高（比靜脈濃度高10~100倍），近年來腹腔大劑量給藥已成為治療卵巢癌的重要途徑之一。腹腔化療的不足是術后腹腔內粘連而致的藥物分布不均勻而影響療效，以及插管并發癥，如腹腔管脫落、折斷、感染等。為克服腹腔內劑量分布不勻的缺點，現采用大量鹽水腹腔灌注，一般用生理鹽水2000 ml，有人提出可增至3000 ml。為防止插管并發癥，有人采用單次腹腔內注射，因為腹腔藥物滲透深度有限，僅1~2 mm不宜用于腹腔內有大塊腫瘤（<5 mm）。本臨床研究采用植入用緩釋氟尿嘧啶（中人氟安），氟尿嘧啶是嘧啶環5-位碳上的氫被氟原子取代而得，其在體內必須轉化為相應的核苷酸才能發揮其抑制腫瘤的作用。主要產生兩種活性物，一為氟尿三磷，結合到腫瘤細胞的RNA上，干擾其功能；另一個是通過尿苷激酶的作用，生成氟去氧尿一磷，它抑制胸苷酸合成酶而阻止腫瘤細胞的DNA合成，是氟尿嘧啶的主要抗腫瘤機制。為了更好地發揮療效，將其制成緩釋劑，即植入用緩釋氟尿嘧啶-中人氟安[11]。

通過本臨床研究發現，無進展生存率指入組患者至觀察截止時存活并且腫瘤無進展（緩解+穩定）的生存率。1年無進展生存率觀察組高于對照組（P<0.05），而2、3年無進展生存率兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。說明植入用緩釋氟尿嘧啶能夠顯著改善患者的短期無進展生存率，對于長期生存率因病例數量少等因素，尚無法得出定論，有待于進一步研究。

參考文獻

[1]魯景元，韓克.氟尿嘧啶緩釋植入劑治療卵巢惡性腫瘤的遠期療效觀察[J].廣東醫學，2011，32（l4）：1921-1922.

[2]魯景元，韓克.氟尿嘧啶緩釋植入劑治療卵巢惡性腫瘤近期療效觀察[J].河北醫藥，2012，34（3）：362-363.

[3]梁正，孫曉光.結直腸癌術中腹腔植入緩釋氟尿嘧啶的臨床研究[J].中國現代醫學雜志，2009，19（23）：3593-3594.

[4]石樹遠，梁吉祥，鄭廣鈞，等.緩釋氟尿嘧啶與緩釋順鉑粒子聯合125I粒子治療肺癌[J].醫學綜述，2009，15（10）：1575-1577.

[5]張亞，張長樂，黃道林，等.植入用緩釋氟尿嘧啶治療乳腺癌的臨床觀察[J].安徽醫藥，2007，11（10）：878-879.

[6]袁紹紀，呂學明，李際文，等.顯微手術切除聯合瘤腔植入緩釋氟尿嘧啶和125I治療膠質瘤的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17（1）：62-64.

[7]黃健男，肖平，傅向軍，等.間質化療在頭頸鱗癌放射治療中的臨床應用[J].中國醫藥導報，2008，5（16）：44-46.

[8]劉流，莊文，陳忠，等.消化道惡性腫瘤患者術中腹腔內植入5-Fu緩釋劑的安全性研究[J].中國普外基礎與臨床雜志，2010，17（2）：170-174.

[9]朱德淼.緩釋型氟尿嘧啶植入劑應用于乳腺癌改良根治的安全性[J].中國組織工程研究與臨床康復，2010，14（8）：1471-1474.

[10]孫秀鳳，劉洪彬.腫瘤五項標志物聯合檢測對診斷卵巢癌的臨床應用價值[J].河北醫藥，2009，31（12）：1517-1518.

[11]莫雋全，莊思敏，譚衛民，等.術中植入緩釋氟尿嘧啶預防大腸癌術后肝轉移的效果[J].廣東醫學，2006，27（9）：1346-1347.

（收稿日期：2013-02-04）（本文編輯：陳丹云）