伊達比星在初治急性淋巴細胞白血病高危組患兒聯合化療中的使用和療效觀察

【摘要】目的：觀察長春新堿（VCR）和左旋門冬酰胺酶（L-asp）聯合伊達比星（IDA）的VILD方案在治療初治急性淋巴細胞白血病高危組患兒（HR-ALL）的效果。方法：回顧分析2005年2月-2013年4月在本院接受化療的初治急性淋巴細胞白血病高危組患兒，33例使用VILD方案強化化療，15例使用長春新堿和左旋門冬酰胺酶聯合表柔比星（Epi）的VDLD方案強化化療，比較兩組的無事件生存期（EFS）和5年無事件生存率。結果：VILD方案治療組和VDLD方案治療組的EFS分別為（80.98±5.36）個月和（52.06±9.10）個月，5年無事件生存率為（83.3±7.0）%和（52.5±13.1）% （P=0.029 ）。結論：VILD方案治療急性淋巴細胞白血病高危組患兒療效優于VDLD方案。

【關鍵詞】兒童急性淋巴細胞白血病；高危組；伊達比星

Efficacy of a New Combination of Idarubicin，Vincristin and L-asp in Treatment of Previously Untreated High Risk Acute Lymphoblastic Leukemia/ SHEN Jie.// Medical Innovation of China，2013，10（20）：015-017

【Abstract】 Objective： To evaluate the efficacy of VILD as an induction or intensive period chemotherapy for the treatment of previously untreated HR-ALL patients. Method：Retrospectively analyzed the previous untreated HR ALL patients treated with VILD or VDLD regimen， compare the EFS and 5-year survival rate. Result：Patients received VILD regimen during the intensive treatment period had a longer EFS of （80.98±5.36 ）months and a better 5-year survival rate of （83.3±7.0）% in comparison of that of the patients treated with VDLD， which were （52.06±9.10） months and （52.5±13.1）% （P=0.029）.Conclusion： VILD used as intensive period treatment instead of VDLD had superior efficacy in treating previously untreated HR-ALL cases.

【Key words】Children’s HR-ALL；High risk；Idarubicin

First-author’s address：Children’s Hospital Affiliated toZhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310006，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.20.007

隨著兒童急性淋巴細胞性白血病（ALL）的研究進展、化療方案和支持治療的不斷改善，該病的預后不斷得到改善。2004年中華醫學會兒科學分會血液學組修訂了兒童急性淋巴細胞白血病診療建議（04方案），該方案治療ALL中、低危型患者的療效較好，但高危型患兒的預后仍有待改善[1-2]。

伊達比星（IDA）是第二代半合成的蒽環類藥物，有更好的脂溶性和細胞內濃度，本科使用IDA代替04方案中的蒽環類藥物治療了一部分初治急性淋巴細胞白血高危型患者，結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料初選條件：2005年2月-2013年4月，按照2004年中華醫學會兒科學分會血液學組修訂了兒童急性淋巴細胞白血病診療建議的診斷分型標準，本科收住的新發、初診ALL高危型患者，共66例，男41例，女25例，平均發病年齡7.16歲。66例患兒中，1例確診后即放棄治療，1例在VDLD誘導期間放棄治療，1例轉外院治療，11例因經濟原因或存在特殊免疫表型，未按照以上方案接受治療，3例在完成誘導緩解和早期強化化療后接受骨髓移植治療， 1例在VDLD方案誘導化療結束時死亡，2例資料不完整無法統計。

1.2方法以VILD方案部分或全部代替04方案表柔比星（Epi）的VDLD進行誘導或強化化療。在誘導化療中，IDA劑量為15 mg/m2，分3次在化療開始的前3 d或前2周的第1~2天靜脈輸注。在早期強化及加強強化治療中，IDA劑量為10 mg/m2，分2次在化療開始的前2 d或每周第1天靜脈輸注。余化療同04方案。

1.3統計學處理用SPSS 19.0軟件統計53例VDLD或VILD方案誘導化療的患者達骨髓緩解所需的時間，進行獨立樣本t檢驗；Kaplan-Meier生存曲線分析48例接受VILD或VDLD方案強化化療患者的中位無進展生存時間及5年生存率，使用Log rank檢驗對統計結果進行分析。

2結果

2.1誘導化療53例在本院接受VILD或VDLD誘導化療。11例為VILD誘導，均達骨髓緩解，40例接受VDLD誘導化療，其中1例患兒在誘導化療結束前因經濟原因放棄治療，另1例在誘導化療期間死于感染引起的呼吸循環衰竭，無法評價骨髓緩解情況，其余患者均達到骨髓緩解。VILD組達骨髓緩解平均時間為（2.91±1.04）周，VDLD組為（2.31±0.67）周，差異無統計學意義（獨立樣本t檢驗，P=0.097）。

2.2強化化療48例患兒在誘導緩解后接受VDLD或VILD化療，33使用VILD方案，15例繼續使用VDLD方案強化化療。

VILD化療組中，3例死亡（1例卡氏肺囊蟲肺炎，1例感染性休克，1例可疑顱內出血），2例復發（睪丸復發），平均EFS（80.98±5.36）個月，5年無事件生存率（83.3±7.0）%。VDLD化療，1例死亡（卡氏肺囊蟲肺炎），6例復發（均骨髓復發），平均EFS（52.06±9.10）個月，5年無事件生存率（52.5±13.1）%（P=0.029）。在VDLD強化化療組中，有5例接受VILD誘導緩解，10例接受VDLD方案誘導緩解，兩組的EFS和5年無事件生存率差異無統計學意義（Lod Rank 檢驗P=0.158，Breslow檢驗P=0.247）。見圖1。

圖1接受VILD或VDLD方案強化化療初治ALL高危型患兒的生存情況

2.3心臟毒性與感染接受VILD方案化療的患兒中，1例出現頻發室性早搏，1例出現T波改變，1例在出現左室舒張功能受限，接受VDLD化療的患兒中，1例出現頻發室性早搏，1例出現QT間期延長。

在接受VILD方案誘導或強化化療的患兒中，2例在骨髓抑制期患重癥肺炎，3例患霉菌性肺炎，1例死于感染性休克，1例死于可疑顱內出血。接受VDLD化療的患兒中，1例在誘導期死亡。

3討論

目前國際上都采用包括糖皮質激素、長春新堿和門冬酰胺酶的誘導方案來治療急性淋巴細胞白血病，這個方案對骨髓抑制性小、抗白血病作用強、藥物之間存在協同作用，而最廣泛使用強化化療方案也是以門冬酰胺酶，長春地辛和地塞米松為基礎，聯合或不聯合蒽環類藥物甲氨蝶呤或巰嘌呤，療效較為肯定[3]。我國的04方案也采用了以上誘導及強化方案，經臨床驗證，取得了較好的療效，但高危型患兒的預后仍有待改善[2]。

IDA是第二代半合成蒽環類藥物，相對于其他蒽環類藥物，IDA有更高的親脂性、細胞攝取率和血腦屏障透過率，最初被用來治療急性非淋巴細胞白血病和高危骨髓異常增生綜合征，在急性非淋巴細胞白血病、難治性急性白血病的治療中也有應用，IDA和其他蒽環類藥物一樣，存在心臟毒性，但在造成相同骨髓毒性的劑量下，IDA的心臟毒性小于多柔比星，有研究報道，IDA和DNR在與阿糖胞苷聯合治療AML時，僅黏膜炎的發生率高于DNR[4-5]。既往關于AML的研究提示與DNR聯合阿糖胞苷（Ara-C）的DA方案相比，IDA聯合Ara-C的IA方案可以提高初治AML患者的生存期，提示IDA有更強的細胞毒性[6]。

在本回顧性研究中，使用VILD方案代替VDLD方案進行強化化療可以顯著提高初治高危型ALL患兒的無事件生存率，且接受VILD方案強化化療組的復發患兒均為髓外復發，提示VILD方案有更好的療效，這與既往對于難治性ALL的治療經驗一致[7]。但僅使用VILD代替VDLD方案誘導化療并不能改善患兒的遠期及近期生存率，Log rank檢驗及Breslow檢驗的P值均大于0.05，這體現了強化的重要性，但同時需要考慮因為樣本量、刪失數據引起的偏倚，可以延長觀察時間以獲得更多病例資料進行進一步臨床研究，以獲得更好的誘導方案。

蒽環類藥物均存在心臟毒性，并與藥物劑量相關，該類藥物的心臟毒性與累積劑量相關。在本研究中，VILD組的心臟不良反應發生頻數較VDLD高，但因總例數較少，需要更多的臨床資料來論證其是否存在顯著性差異，同時需要加強對癥支持治療以減少以上化療相關毒性反應的出現，目前認為化療時使用右丙亞胺可以在一定程度上減小蒽環類藥物的心臟毒性作用[8-9]。

另外，IDA較DNR及Epi價格高，骨髓抑制期長[10]，本研究中的VILD組死亡患兒均因死于化療相關并發癥，且VILD組的死亡人數較VDLD多，提示使用包含IDA的聯合方案化療時，需要更合理感染防治及支持治療，包括層流病房、集落刺激因子、抗感染藥物（包括抗真菌藥物）、心肌保護及輸血治療等，要求患兒家庭有更好的經濟條件以承擔治療費用，這在一定程度上限制了IDA在臨床上的使用。

綜上，使用VILD方案強化化療可以提高初治急性淋巴細胞白血病患兒的生存率，但需要加強支持治療以減少化療相關的死亡事件的發生。

參考文獻

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（收稿日期：2013-05-21）（本文編輯：陳丹云）