收縮功能正常的心衰患者低密度脂蛋白水平與房顫發生率的相關性研究

[摘要] 目的 研究低密度脂蛋白膽固醇水平與收縮功能正常的慢性心衰患者房顫發生率的相關性及相關機制的探討。方法 入選240例收縮功能正常的慢性心衰患者，入院后24h內記錄患者病史，并行十二導心電圖檢查，根據是否并發房顫分為房顫組和竇律組，測定血清低密度脂蛋白 （LDL）水平、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）；并行超聲心動圖檢查，檢查左心室射血分數（LVEF）、左心房內徑（LAD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD），分析影響心衰患者發生房顫的相關因素。 結果 240例心衰患者中并發房顫153例（63.75%），房顫組與竇律組的LDL水平[（1.96±0.77）mmol/L vs（2.38±0.93）mmol/L，P=0.011]差異有統計學意義，LDL水平與LAD、年齡及FT3有一定相關性（r分別為-0.263、-0.225和r= 0.295，P均<0.01）；Logistic回歸分析顯示LDL<2.57mmol/L對應著房顫發生率的增加有統計學意義（OR：0.302，95%CI：0.114～0.803，P=0.016）。 結論 過低的LDL水平可能增加收縮功能正常的慢性心力衰竭患者發生房顫的風險。

[關鍵詞 低密度脂蛋白；慢性心力衰竭；心房顫動

[中圖分類號] R541.61 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）36-0033-04

Correlation research of low-density lipoprotein with atrial fibrillation pre-valence in patients with heart failure with preserved ejection fraction

LIU Chen SONG Jia QIN Jianhua ZHOU Guijian

Department of Cardiology， Yangzhou City First People’s Hospital in Jangshu Province， Yangzhou 225000， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation of low density lipoprotein level with atrial fibrillation（AF） prevalence in patients suffered from chronic heart failure with preserved ejection fraction（HFpEF） and its related mechanisms. Methods A total of 240 patients with HFpEF enrolled in this study，medical history was recorded and ECG were examined， The patients were divided into AF group and sinus rhythm group according to whether the AF occurred. profile of low-density lipoprotein（LDL）， free triiodothyronine（FT3）， free thyroxine（FT4）， thyroid stimulating hormone（TSH） were measured within 24 hours after admission. Meanwhile， ultrasonic cardiogram were used to examine the left ventricular ejection fraction（LVEF），left atrial dimension（LAD）， left ventricular end-diastolic dimension（LVEDD） and left ventricular end-systolic dimension（LVESD）. the related factors influencing the incidence of AF in patients with CHF were analysed. Results Among the 240 patients，153（63.75%） were complicated with AF， Compared with the patients with sinus rhythm， LDL level （1.96±0.77mmol/L vs 2.38±0.93mmol/L，P=0.011）was significantly lower in patients with AF.LDL level was negatively correlated with LAD（r=-0.263，P<0.01） and age （r=-0.225，P<0.001） and correlated with FT3 level positively （r= 0.295，P<0.001）. Logistic regression analysis showed lower LDL level were associated with the incidence of AF in patients with HFpEF（odds ratio [OR]： 0.302； 95%CI：0.114 - 0.803；P=0.016）. Conclusion Lower LDL level probably increase the risk of incidence of AF in patients with HFpEF.

[Key words] Low-density lipoprotein； Heart failure； Atrial fibrillation

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各類心臟病的最終狀態，而在老年患者中，收縮功能正常的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）較收縮功能下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）更為常見[1]。房顫（atrial fibrillation，AF）是心衰患者的常見并發癥，有研究顯示約21% HFpEF患者并發房顫[2]。年齡和房顫都被認為是影響HFpEF患者預后的重要因素，降低房顫的發生則有利于改善心衰患者的預后[3]。房顫的發生與許多因素相關，血脂異常是動脈粥樣硬化疾病的常見危險因素，有研究顯示血脂的異常與人群中房顫的發生有一定的相關性[4]，且有研究顯示具有抗炎及抗氧化應激作用降脂藥物的使用降低了心衰患者房顫發生的風險[5]。而對HFpEF患者房顫發生率與血脂水平的相關性研究較少見。本研究通過分析HFpEF患者的低密度脂蛋白（LDL）水平與房顫發生率的相關性，以及LDL水平與其他臨床特征的相關性，進一步探討影響老年HFpEF患者房顫發生率的相關機制。

1對象與方法

1.1研究對象

選取揚州市第一人民醫院心內科2011年1月1日～2012年12月1日期間收住院的HFpEF患者。入選標準：①入院診斷包括高血壓心臟病、缺血性心肌病、老年性瓣膜性心臟病任一種；②NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級；③LVEF>50%；排除標準：①原發甲狀腺疾病（包括甲亢、亞臨床型甲亢、甲減、亞臨床型甲減）；②入院前規則服用調脂藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、利尿劑、抗心律失常藥物的任一種。

1.2方法

①入院后記錄患者一般情況、慢性心力衰竭病因和病史、房顫病史、住院前治療情況。②入院后24h內以選擇抑制法（Roche model DPP分析儀）測定血清低密度脂蛋白（LDL），電化學發光法（Beckman DXI800電化學發光免疫分析儀）測定血清游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）。③入院后24h內行十二導心電圖及超聲心動圖（SIEMENS ACUSON Sequoia c512彩色多普勒超聲診斷儀）檢查，檢查左心室射血分數（LVEF）、左心房內徑（LAD）、左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）。④根據既往有無房顫史及入院后心電圖檢查分為房顫組和竇律組，房顫組包含陣發性房顫和持續性房顫患者。

1.3統計學分析

采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，非正態分布的計量資料以中位數（M）及四分位數間距（Q1，Q3）表示。組間比較采用t檢驗（正態資料）或Mann-Whitney非參數檢驗（非正態資料）。計數資料以百分率表示，組間率的比較采用χ2檢驗；有線性趨勢的兩變量行Pearson線性相關分析，含非正態資料的兩變量行Spearman秩相關分析；采用二元Logistic多因素逐步回歸分析年齡、LDL水平、甲狀腺激素水平等臨床特征對房顫發生率的影響。P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1分組情況和臨床特征比較

共收入240例HFpEF患者，其中女124例（51.67%），年齡50～86歲，根據既往史及入院后心電圖將入選患者分為房顫組及竇律組，其中房顫組153例（63.75%），竇律組87例（36.25%）。與竇律組比較，房顫組的心衰時間、FT4水平、左心房大小、 左室收縮末期內徑都明顯增加，差異有統計學意義。而房顫組低密度脂蛋白水平及LVEF明顯低于竇律組，差異有統計學意義。年齡、性別、高血壓患病比例、冠心病患病比例、糖尿病患病比例、FT3、TSH、LVEDD兩組間差異無統計學意義。見表1。

表1 收縮功能正常的慢性心力衰竭患者中房顫組和竇律組臨床

特征比較

注：LDL：低密度脂蛋白， FT4：游離甲狀腺素， FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸，TSH：促甲狀腺激素， LVEF：左心室射血分數，LAD：左心房內徑，LVEDD：左心室舒張末期內徑，LVESD：左心室收縮末期內徑

2.2 LDL水平、甲狀腺激素水平與其他臨床特征的相關性

Pearson線性相關分析發現LDL水平與HFpEF患者年齡呈負相關（r=-0.225，P< 0.01），與左房大小呈負相關（r=-0.263，P<0.01），LDL水平與FT4水平無明顯相關性（r=0.065，P=0.319），與FT3水平呈正相關（r=0.295，PP< 0.01）；FT4水平與左房大小呈正相關（r=0.145，P=0.025），與TSH呈負相關（r=-0.16，P=0.013），FT4水平與年齡呈負相關（r=-0.144，P=0.026），FT4水平與LVEF呈負相關（r= -0.157，P=0.015）；FT3水平與年齡呈負相關（r=-0.295，P<0.001），與左房大小無明顯相關性（r=-0.058，P=0.367）。見圖1、2。

圖1 低密度脂蛋白與左房內徑的相關性散點圖，r= -0.263，P< 0.01

圖2 低密度脂蛋白與年齡的相關性散點圖，r= -0.225，P< 0.01

2.3 LDL水平、甲狀腺激素水平及左房大小與房顫發生率的相關性

為進一步了解LDL水平、FT4水平及左房大小對HFpEF患者房顫發生率的影響，將所有患者的LDL水平、FT4水平、年齡及左房大小按照四分位數轉換為有序變量，行以是否發生房顫為因變量的Logistic多因素逐步回歸分析，結果提示LDL<2.57mmol/L對房顫發生率的增加有統計學意義。而年齡的增加對房顫發生率未見明顯的影響，FT4>15.475 pmol/L對應房顫發生率的明顯增加，而左房內徑的增大對房顫發生率的增加有統計學意義。見表2。

3討論

房顫是心衰患者中較為常見的心律失常，HFpEF患者中房顫的發病率達21%，而房顫的發生增加了HFpEF患者的死亡率[6]。臨床工作中房顫的治療主要有復律、抗栓及控制心室率三大策略。當前針對房顫的上游治療，即對房顫的危險因素進行干預從而減少房顫的發生率成為治療HFpEF的臨床策略之一。目前的研究表明房顫的發病機制主要有異位局灶性自律性增強及多發子波折返，而心房肌的氧化應激及炎性反應引起的結構性心房重構可能也參與了心衰與房顫的發病機制[7]。基于他汀類藥物具有抗炎及抗氧化應激作用。Adabag AS等研究表明他汀類藥物的應用被認為降低了冠心病并發心力衰竭患者的房顫發生率[8]。2010版《ESC房顫指南》中針對房顫的治療提出了一級預防的概念，一級預防的適應證為：ARB或ACEI應用于心力衰竭或高血壓病尤其是伴左心室肥厚的患者預防新發房顫。他汀類藥物應用于器質性心臟病尤其是心力衰竭患者預防新發房顫[9]。但是亦有不同的結論出現[10]。另一方面血脂水平與房顫發生率的相關性研究得出了不同的結論。Watanabe H等的研究表明較低的HDL水平與女性人群的房顫發生率有一定的相關性，而LDL及TG水平與人群的房顫發生率無明顯相關[11]。而Lopez FL等近期的研究發現較低的LDL水平增加正常人群發生房顫的風險[4]。在本研究中發現HFpEF患者中房顫患病率達到63.75%，房顫組的LDL水平明顯低于非房顫組。多因素逐步Logistic回歸分析中，為了解LDL水平趨勢的變化對房顫發生率的影響，將LDL數值轉換為有序變量，在校正了性別等因素后結果顯示LDL低于2.57mmol/L與房顫的發生率的增加有一定的相關性。而LDL高于2.57mmol/L時，這種相關性并不顯著。眾多循證醫學試驗結果顯示LDL數值控制在2.6mmol/L以下有益于降低高危患者的心血管病事件的發生，各類指南亦建議將高危患者的LDL水平控制2.6mmol/L，但作為正常脂質代謝的重要組成成分，過低的LDL水平亦可能導致不良事件的發生[12]，我們的研究也提示這一點，尤其是目前他汀類調脂藥在臨床的廣泛使用，可能因過低的LDL水平增加了心肌細胞膜的不穩定性，從而增加了HFpEF患者發生房顫的風險，需要引起足夠的重視。但LDL水平與房顫發生何為因果，以及他汀類調脂藥對HFpEF患者發生房顫的影響需要行相關的前瞻性的研究進一步證實。

本研究中LDL水平與房顫發生率的關系何為因果尚難以確定，為此本研究對相關機制進行了一定的探索。Pearson線性相關分析發現LDL水平與左房內徑呈現負相關。左房的結構重構在房顫發生機制中起到很重要的作用[13]。本研究中房顫和竇律患者存在著顯著的左房內徑差異。回歸分析提示左房內徑與HFpEF患者的房顫發生率相關。LDL是否通過影響左房內徑從而對房顫的發生產生影響，或是房顫患者左房內徑的增加影響了LDL水平需要作進一步的研究。

Gammage MD等[14]研究表明在超過65歲以上的甲狀腺功能正常老年人群中，FT4水平是發生房顫的一項獨立危險因素。而Calvo-Romero JM等[15]的研究結果中，年齡超過70歲的失代償慢性心衰患者有較高的FT4水平。本研究中我們同樣發現FT4水平與HFpEF患者的房顫發生率相關，但并未發現FT3水平對心衰房顫率的影響。在本研究中發現LDL水平與FT3水平呈正相關，與FT4水平無明顯相關性。所以本研究顯示LDL并未通過FT4水平產生對HFpEF患者房顫發生率的影響。

目前普遍認為年齡因素是發生房顫的獨立危險因素。Rotterdam研究的一個亞組分析表明，85歲以上的老年人群房顫發生率約17.8%，明顯高于低齡人群[16，17]。隨著年齡的增加，心肌的纖維化增加，為房顫的發生提供了病理解剖基礎[18]。本研究中，HFpEF患者中高齡人群并未明顯增加房顫的發生率，這與Rotterdam研究存在一定的差異。這可能與兩者的研究對象不同相關。而在相關分析發現LDL水平與年齡呈負相關。

結合本研究，LDL水平與HFpEF患者的房顫發生率相關，而何為因果及相關機制有待進一步的隨訪性研究。

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（收稿日期：2013-10-29）