rt—PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床療效觀察

[摘要] 目的 探討重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的臨床療效和安全性。方法 將我院急診科收治的缺血性腦卒中138例患者隨機分為rt-PA溶栓治療組和對照組，在給予抗血小板聚集、降低顱內壓、改善微循環和腦保護劑的基礎上，對照組靜脈滴注低分子肝素鈉，治療組給予rt-PA溶栓治療，比較兩組的神經功能缺損（NIHSS）評分、日常生活活動能力的Barthel指數（BI）和不良反應發生率。結果 治療前兩組的NIHSS評分與BI沒有顯著性差異（P > 0.05），經過兩個療程治療后，溶栓治療組的總有效率為95.7%，顯著高于對照組的75.0%，NIHSS評分和BI顯著優于對照組（P < 0.05），兩組不良反應發生率無顯著性差異。結論 rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中具有較好的臨床療效，可改善患者的臨床癥狀和預后，提高患者的生活質量和滿意度，安全性好，值得臨床推廣使用。

[關鍵詞] 重組組織型纖溶酶原激活劑；靜脈溶栓治療；急性缺血性腦卒中

[中圖分類號] R743.32 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）36-0054-04

Clinical effect observation of intravenous thrombolysis of recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） on acute ischemic stroke

TENG Xusheng1 CHENG Qiantao2

1.Department of Emergency， Jinhua Municipal Central Hospital in Zhejiang Province， Jinhua 321000， China ；2.Department of Internal Medicine， Huai'an First People's Hospital of Jiangsu Province， Huai'an 223300， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effects and safety of intravenous thrombolysis of recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA） treatment on acute ischemic stroke （AIS）. Methods A total of 138 qualified patients of AIS were divided as therapy group and control group randomly. On the basis of treatment includedg anti-platelet aggregation， reducing intracranial pressure， improving microcirculation and brain protective agent， the patients of control group were treated with low molecular heparin through intravenous drip， the patients of therapy group were given thrombolysis of rt-PA treatment， instead. The National Institute of Health Stroke Scale（NIHSS） score and Barthel index （BI） were used to evaluate the neurological function and activities of daily living， respectively. Results No significant differences of NIHSS score and BI were observed between the therapy group and control group before the treatment（P>0.05）. After treatment， the total effective rate， NIHSS score and BI of therapy group were significantly superior to the control group （P<0.05）. Besides， there was no significant difference of adverse reaction rate between two groups（P>0.05）. Conclusion The intravenous thrombolysis of rt-PA treatment on AIS can improve the clinical symptoms， prognosis， life quality and satisfaction of AIS patients and it’s worthy to be widely spread in clinical condition.

[Key words] Recombinant tissue plasminogen activator （rt-PA）； Intravenous thrombolysis treatment； Acute ischemic stroke（AIS）

急性缺血性腦卒中（acute ischaemic stroke， AIS）是臨床上最常見的腦卒中類型，約占全部腦卒中的60%以上，是急診科臨床上常見的心血管危急重癥之一，每年患者高達150萬以上[1]。AIS的發病機制主要是由于動脈粥樣硬化出現血液循環障礙，腦部局部組織區供血障礙，長時間后腦組織因缺血、缺氧出現壞死繼而引起嚴重的神經功能障礙[2]，患者出現肢體癱瘓，語言和意識障礙，致死率和致殘率高。AIS的治療應強調早期診斷、治療、康復和預防復發。目前臨床上常用的治療方法在于以最快時間內恢復閉塞血管的供血，主要包括溶栓治療、抗血小板治療和抗凝治療，盡管都有肯定的療效，但溶栓治療仍是目前治療缺血性腦卒中的最為積極、有效和經濟的方法，可挽救缺血半暗帶，恢復血液供應，在盡可能短的時間內緩解患者的缺血癥狀，避免出現不可逆的損傷[3]。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA）是目前臨床上常用的改善AIS癥狀和結局的最為有效和強力的溶栓治療藥物，可破壞血液纖維凝塊，使閉塞的血管再通，在諸多國家獲得AIS一線治療藥物的批準并列入治療指南[4]。溶栓治療的藥物和治療時機是影響療效的關鍵因素，急診室是醫院第一時間進行接診和分診的科室，其及時恰當的處理如進行心電監護、快速行急診CT檢查建立靜脈通路和實施靜脈溶栓治療對改善患者預后具有關鍵作用。本文旨在探討實施rt-PA溶栓治療對急性缺血性腦卒中患者的臨床療效，分析其安全性，以期提高搶救成功率，改善患者的預后，為臨床的合理治療提供依據。

1資料與方法

1.1一般資料

我院急診科于2010年6月～2013年6月共收治AIS住院患者138例， 所有患者在發病后24 h內均經顱腦計算機斷層攝影術（CT）和/或磁共振成像（MRI）的影像學輔助檢查結果確認，且臨床癥狀符合中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議制定的腦血管疾病中AIS的診斷要點和標準，患者從出現AIS癥狀至入院的時間為20 min～6 h，從發病至行rt-PA溶栓治療時間為30 min～6 h。本組病例中男73例，女65例，年齡28～81歲，平均年齡（64.2±10.3）歲?；颊呤状稳朐汉罅⒓催M行美國國立衛生院神經功能缺損（National Institute of Health Stroke Scale， NIHSS）量表和日常生活活動能力（Activities of Daily Living， ADL）的評分，初步評估神經功能缺損程度和日常生活活動能力情況。將患者按就診順序為rt-PA溶栓治療組和對照組，對照組68例，溶栓治療組70例，詢問既往病史，兩組患者在性別、年齡、病情、NIHSS和ADL評分等方面比較無顯著性差異（P > 0.05），如表1所示。本研究經醫院倫理委員會同意批準，研究前向患者及家屬解釋AIS的發病原因和rt-PA溶栓治療的機制、意義和可能出現的不良反應，所有患者或家屬均簽署書面知情同意書。

1.2 AIS病例納入和排除標準

納入標準[5]：①臨床癥狀和輔助檢查符合AIS的診斷標準者；②頭顱CT和/或MRI影像學檢查證實未出現腦出血或低密度影像者；③發病后6 h入院且入院未出現明顯的意識障礙者；④凝血四項、心電圖、血糖、血脂、血壓和肝、腎功能檢查均無明顯異常者； ⑤超過2周未使用抗凝劑如華法林、阿司匹林或溶栓藥物如尿激酶等者；⑥ 未合并其他可能引起出血的疾病者。

排除標準[6]：①CT或MRI發現高密度病灶、血管畸形和證實為顱內或蛛網膜下腔出血者；②3個月內有過顱腦外傷、外科大手術、脊柱內手術、嚴重創傷、腦卒中、心肌梗死、充血性心力衰竭或不穩定型心絞痛者；③ 合并嚴重的中樞神經系統疾病（腫瘤、動脈瘤等）、心血管疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病、血液病或心肝肺腎功能不全等者；④合并嚴重的高血壓或治療前血壓持續高于180/110 mmHg者；⑤對所用溶栓治療藥物rt-PA或其他組分有過敏史或禁忌者；⑥ 有活動性出血或出血傾向如出血性視網膜炎以及妊娠或哺乳者。

1.3 治療方法

兩組患者入院后均建立靜脈通路，給予抗血小板聚集、脫水劑、改善微循環和腦保護劑藥物，靜脈輸注20%甘露醇降低顱內壓，同時進行血糖、血壓、血小板、凝血功能和心電圖等檢查，給予活血化瘀藥物、清除氧自由基的依達拉奉，促進腦功能恢復和改善腦循環的胞二磷膽堿等藥物治療，根據患者的既往史和臨床監測指標酌情進行降血壓、降血糖、降血脂的治療，維持酸堿、水和電解質平衡，預防感染等[7]。在此基礎上，對照組給予低分子量肝素鈉注射液（商品名克賽，賽諾菲安萬特（中國）投資有限公司生產，批準文號：注冊證號H20090250） （100～150 ）IU/kg進行抗凝治療，每日兩次行皮下注射，7 d為一個療程。溶栓治療組在常規治療的基礎上給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）（商品名愛通立，勃林格殷格翰國際貿易有限公司生產，批準文號：注冊證號H20090656）溶栓治療，將rt-PA 的50 mg注射粉劑溶解于50 mL的生理鹽水中，再用生理鹽水稀釋5倍，推薦劑量為1.5 mg/kg，最大劑量不超過90 mg。使用中先將劑量的10%在1 min內靜脈推入，剩余劑量連續靜脈滴注45～60 min，每日1次，7 d為一個療程，治療過程中，若腦血管造影（DSA）檢查顯示血管已再通，應立即停止用藥。rt-PA溶栓治療過程中應密切觀察患者的病情變化，給予吸氧、心電監護、動態血壓監測、凝血檢查項下纖維蛋白原和其他凝血因子數目監測，可根據患者情況適量給予胃黏膜保護劑，避免胃腸道出血。若出現劇烈頭痛、血壓急性升高、惡心、嘔吐等顱內壓升高的癥狀，應立即停止溶栓治療，行頭顱CT和/或MRI檢查是否顱內出血。溶栓治療結束后進行凝血功能、血、尿常規和腎功能檢查，頭顱CT掃描觀察有無顱內出血，連續治療兩個療程后，觀察記錄并比較兩組的臨床療效，密切觀察患者是否出現腦、消化道、牙齦、皮膚黏膜和泌尿道出血等不良反應，進行神經功能缺損評分和日常生活活動能力判定。

1.4 臨床療效評價

治療后行腦血管DSA檢查進行影像學評價，觀察溶栓治療后血管再通的情況[8]。根據中華醫學會第四屆全國腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》中的評分要點，采用美國國立衛生研究院神經功能缺損（NIHSS）量表方法對患者進行治療后1 d、7 d和14 d的神經功能缺損評分，治療開始前和結束后按同一標準對患者的語言、上、下肢運動功能、意識水平、認識損害、凝視障礙、視野缺損、面癱、共濟失調、感覺、構音障礙和忽視癥等方面對患者進行評價；采用Barthel指數（Barthel index，BI）評價日常生活活動能力（ADL）。臨床療效評定分為基本治愈、顯效、有效、無效和惡化[9]，基本治愈：NIHSS評分減少≥90%，病殘程度為0級，BI不少于95分，患者恢復良好，無語言、感覺、運動、視覺等障礙；顯效：NIHSS評分減少46%～89%，病殘程度1～3級，BI介于75～94分；有效：NIHSS評分減少18%～45%，病殘程度4～6級，BI介于50～74分；無效或惡化：NIHSS評分減少低于18%甚至NIHSS評分增加，BI低于50。總有效率=基本治愈率+顯效率+有效率。

1.5 統計學處理

應用SPSS 16.0 統計學軟件進行統計分析，計量數據用平均值±標準差（x±s）表示，首先進行方差分析（ANOVA分析），分析不同治療方法對神經功能缺損評分（NIHSS）和Barthel指數（BI）的影響程度，若對不同治療天數后的結果影響顯著，則采用t檢驗進行比較，計數資料用相對數表示，采用χ2 檢驗，P<0.05具有顯著性統計學差異。

2結果

2.1 兩組患者臨床資料的比較

對照組和rt-PA溶栓治療組入選病例的臨床資料如表1所示，兩組患者在性別、年齡、BMI和既往病史等方面比較無顯著性差異（P > 0.05），具有可比性。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 兩組患者臨床療效的比較

經兩個療程治療后，對照組和rt-PA溶栓治療組的臨床療效比較如表2所示，rt-PA溶栓治療組的總有效率為95.7%，顯著高于對照組的75.0%，差異具有統計學意義（P < 0.05）。rt-PA溶栓治療的臨床療效顯著優于肝素治療組。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n（%）]

2.3 兩組患者神經功能缺損評分（NIHSS）的比較

治療兩個療程后，兩組的神經功能缺損評分（NIHSS）如表3所示，在t檢驗前進行兩組的方差分析，對照組和溶栓治療組治療后NIHSS評分的F值分別為10.38（P < 0.0 1）和12.54（P < 0.0 1），說明兩組不同時間點的指標結果均具有顯著差異，在此基礎上用兩兩比較的方法進行t檢驗。治療前，對照組和rt-PA溶栓治療組的NIHSS評分分別為（25.8±5.2）和（26.1±5.4），兩組相比沒有顯著性差異（P > 0.05），治療后1 d、7d和14 d，溶栓治療組的NIHSS評分均顯著優于對照組，差異具有統計學意義（P < 0.05）。觀察臨床癥狀，盡管兩組均有不同程度的改善，rt-PA溶栓治療組患者的語言和溝通能力、對事物的認識感覺能力和視野凝視能力均顯著優于對照組，患者和家屬的滿意度高，說明rt-PA溶栓治療可以顯著緩解急性缺血性腦卒中對腦神經的損害，恢復神經功能，顯著改善預后。

表3 兩組患者神經功能缺損評分（NIHSS）的比較（x±s）

2.4 兩組患者日常生活活動能力Barthel指數（BI）的比較

經連續治療兩個療程后，兩組的日常生活活動能力Barthel指數（BI）如表4所示，在t檢驗前進行兩組的方差分析，對照組和溶栓治療組治療后BI的F值分別為7.03（P < 0.01）和9.38（P < 0.01），說明兩組不同時間點的指標結果均具有顯著差異，在此基礎上用兩兩比較的方法進行t檢驗。治療前，對照組和rt-PA溶栓治療組的BI分別為（48.7±12.1）和（47.2±11.9），兩組相比沒有顯著性差異（P > 0.05），治療后1 d、7d和14 d，溶栓治療組的BI均顯著優于對照組，差異具有統計學意義（P < 0.05）。觀察兩組日常生活活動能力的改善情況，rt-PA溶栓治療組患者的上下肢運動能力、生活自理能力如穿衣、洗漱、吃飯和上下樓梯等日?；顒哟蟛糠挚勺岳?，對家庭護理的依賴性小，說明rt-PA溶栓治療可顯著提高患者的日常生活活動能力，家屬和患者的滿意度高，預后良好。

表4 兩組患者日常生活活動能力Barthel指數（BI）的比較（x±s）

2.5 兩組患者不良反應的比較

兩組患者治療期間均進行凝血四項檢查、頭顱CT掃描、血、尿常規和肝腎功能的檢查。經兩個療程治療后，兩組的血小板、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）和凝血酶時間（TT）凝血均在正常值范圍內，個別患者顱內梗死周圍區域少量出血，均未經特殊處理后自行吸收消失，兩組的不良反應如表5所示。對牙齦出血患者可通過棉球局部壓迫止血，部分患者出現上消化道和泌尿道出血，考慮患者可耐受，均繼續進行用藥治療，結果表明，兩組患者的不良反應發生率無顯著性差異（P > 0.05），說明rt-PA溶栓治療方法安全性較好，值得在臨床進一步推廣使用。

表5 兩組患者不良反應的比較[n（%）]

3討論

急性缺血性腦卒中（acute ischaemic stroke， AIS）是臨床急診科常見的腦血管急危重癥，其發病機制是為大腦供血的血管病變如動脈粥樣硬化而引起腦部供血中斷，相應的腦組織局部區域出現缺血、缺氧，若長時間灌注不足會引起腦組織的不可逆的嚴重損傷，腦細胞變性甚至壞死，出現嚴重且不可逆的神經功能缺損，語言、運動、感覺等能力缺損[10]。此外，AIS的后遺癥如肢體運動、語言和日常生活能力出現障礙等會嚴重影響患者的生存質量，給家庭和社會帶來沉重的負擔。隨著社會老齡化，我國每年新發的AIS患者逐年增加，是導致患者死亡或殘疾的主要疾病之一，與此同時，隨著現代醫學的不斷進步，臨床醫師在AIS的早期診斷和治療上也有了新的突破，將重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator， rt-PA）早期應用于AIS患者的靜脈溶栓治療，改善腦部血流動力學，恢復腦組織灌注不足區域的供血和供氧，可大大改善搶救成功率，降低缺血缺氧造成的神經功能障礙，聯合早期進行康復治療并預防復發，顯著改善了患者的預后，提高了臨床療效，患者和家屬的滿意度高[11]。

本研究總結回顧性分析我院急診科收治的AIS患者的臨床資料，分析rt-PA的靜脈溶栓治療對改善AIS的結局和預后的臨床療效。rt-PA是一類特殊糖蛋白，其作用機制是激活纖溶酶原成為纖溶酶，rt-PA的纖維蛋白親和性高，當靜脈注入后，rt-PA在循環系統中與其纖維蛋白相結合后，rt-PA被激活，誘導纖溶酶原成為纖溶酶，溶解血管中血栓使血管再通，缺血區的血液恢復供應，避免腦組織出現不可逆的損傷或壞死[12]。相比于其他溶栓治療藥物，rt-PA具有顯著的優勢，其對整個凝血系統的作用極其輕微，對血小板、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）和凝血酶時間（TT）的影響很小，出血傾向不良反應的發生率較低[13]，且rt-PA不具有抗原性，可多次重復使用。國外很多文獻推薦rt-PA應用于AIS溶栓治療時，治療時間窗最好控制在3h[14]，但是考慮到實際客觀條件，AIS從發病、送往醫院至進行溶栓治療的時間往往超過3h，本研究發現，發病后6h內進行rt-PA溶栓治療可顯著改善AIS患者的預后，與進行肝素的抗凝治療相比，rt-PA溶栓治療組患者的神經功能缺損程度NIHSS評分顯著低于抗凝對照組，且日常生活活動能力情況BI顯著優于對照組，提示發病后在最短時間內（最好6 h內）使用rt-PA溶栓治療對提高搶救成功率、治愈率和有效率是至關重要的。

筆者結合自己的臨床經驗認為，盡管盡快進行溶栓治療對提高患者生活質量非常重要，但是臨床醫師應掌握rt-PA溶栓治療的適應證和禁忌證，輔助影像學檢查如腦部CT或MRI進行判斷，排除顱內出血的情況。急診科醫師應對腦卒中的發作癥狀進行準確、快速的識別，急診室是保證患者搶救成功的關鍵科室，應進行足夠的優先分診，通過CT或MRI綠色通道及時確定患者的病情并進行評估，避免延誤治療而造成不可挽回的損傷。同時，應對患者的既往病史和近期身體狀況進行詳細了解，對出現顱內出血、有胃腸道或泌尿系統出血、近期進行外科大手術或有外傷、近期出現腦梗死或心肌梗死、合并嚴重的心肝腎疾病、合并嚴重的糖尿病、血壓持續高于180 mm Hg/110 mm Hg、口服抗凝藥物等患者不應進行溶栓治療，避免溶栓治療加重已有的疾病，導致并發癥的出現引起雙重的病理或生理損害。高血壓是引起AIS的重要危險因素[15，16]，高血壓患者的血管一般較為狹窄且阻力較高，血流速度慢，溶栓治療前必須將血壓控制在180 mm Hg/100 mm Hg，保證腦組織的灌注和供血，促進神經功能的代償和康復，改善神經功能。雖rt-PA對凝血指標的影響較小，在治療過程中仍應關注患者的注射部位、牙齦、消化道和泌尿系統是否有出血癥狀并及時處理[17]。治療過程中可聯合使用改善微循環和腦保護劑藥物，清除氧自由基，降低氧自由基引起的腦組織損傷，抑制缺血引起的腦水腫和血管內皮細胞損傷[14]，促進神經功能的恢復。

在本研究中，rt-PA溶栓治療組的總有效率為95.7%，顯著高于肝素鈉對照組的75.0%，且治療后溶栓治療組的NIHSS評分和BI顯著優于對照組，差異具有統計學意義（P < 0.05），兩組的不良反應均較輕，凝血四項檢查在正常值范圍內，不良反應發生率沒有顯著性差異（P > 0.05），說明rt-PA溶栓治療的安全性好，臨床療效優，患者的語言、感覺、視覺、意識等功能恢復較好，日常生活基本能自理，緩解了家庭和社會的壓力，減少了患者對護理的依賴性，提高了患者和家屬的滿意度，值得臨床進一步推廣使用。

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（收稿日期：2013-08-12）