以G試驗(yàn)陽(yáng)性誤診為侵襲性真菌感染1例

[摘要] 目的 提高正確分析血漿（1， 3）-β-D-葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）陽(yáng)性的認(rèn)識(shí)。方法 報(bào)道1例因G試驗(yàn)陽(yáng)性而被誤診為侵襲性真菌感染的多發(fā)性骨髓瘤患者，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果 患者行VDT方案化療，硫普羅寧保肝，期間出現(xiàn)高熱，G試驗(yàn)陽(yáng)性，予經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，因嚴(yán)重副反應(yīng)未完成。但停用硫普羅寧后，體溫恢復(fù)正常，G試驗(yàn)正常。結(jié)論 G試驗(yàn)因其陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及特異性低，在診斷侵襲性真菌感染時(shí)存在局限性，應(yīng)加深對(duì)G 試驗(yàn)陽(yáng)性的認(rèn)識(shí)，避免過(guò)度治療。

[關(guān)鍵詞] （1， 3）-β-D-葡聚糖；侵襲性真菌感染；誤診

[中圖分類號(hào)] R519 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）36-0125-02

Misdiagnosis of invasive fungal infection due to positive G assay and literature review

YIN Li RAO Jin LIN Zhimei

Endocrine Onset，Chengdu University Affiliated Hospital，Chengdu 610081，China

[Abstract] Objective To recognize the importance of correctly analyzing the positive result of （1， 3）-β-D-glucan assay（G assay）. Methods One case of multiple myeloma was misdiagnosed as being complicated with invasive fungal infection due to positive G assay and literature review was combined. Results The patient with multiple myeloma was treated with VDT regimen and liver-protective Tiopronin，during which he got a high fever and the G assay was positive、Empirical antifungal-infective therapy was then implemented but discontinued because of severe adverse reaction. However in his repeated hospitalization， body temperature and the serum level of （1，3）-β-D-glucan returned to normal each time Tiopronin was discontinued. Conclusion The G assay has limited usefulness because of its low positive predictive value and specificity in the diagnosis of invasive fungal infections. The correct judgment of G assay is essential to make diagnosis and avoid excessive treatment.

[Key words] （1， 3）-β-D-glucan； Invasive fungal infection； Misdiagnosis

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是血液系統(tǒng)惡性腫瘤嚴(yán)重而且致命的并發(fā)癥。早期診斷以及抗真菌藥物的早期應(yīng)用決定了這類惡性腫瘤患者的預(yù)后[1]，但傳統(tǒng)的微生物檢測(cè)方法如培養(yǎng)、病理活檢因其時(shí)間長(zhǎng)、有創(chuàng)性無(wú)助于早期診斷和治療。（1，3）-β-D-葡聚糖廣泛存在于除接合菌、隱球菌的真菌細(xì)胞壁中，進(jìn)入人體后釋放入血，使血中濃度升高，因此檢測(cè)血漿中的（1， 3）-β-D-葡聚糖（G試驗(yàn)）可作為IFI早期診斷指標(biāo)[2] 。但臨床研究表明，G試驗(yàn)頻現(xiàn)假陽(yáng)性，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低，限制了其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用[3]。本文報(bào)道因G試驗(yàn)陽(yáng)性誤診為侵襲性真菌感染的多發(fā)性骨髓瘤患者一例，以提高對(duì)正確分析G試驗(yàn)陽(yáng)性的認(rèn)識(shí)。

1病例資料

患者男，78歲，因左側(cè)腰痛1個(gè)月，檢查發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白升高1 d于2012年11月27日入住我院腎內(nèi)科。既往有慢性阻塞性肺疾病病史。生化檢查球蛋白82.9g/L，血常規(guī)血紅蛋白106g/L，免疫球蛋白IgG 53.26g/L。2012年11月30日轉(zhuǎn)入我科治療，血清蛋白電泳及免疫固定電泳提示M蛋白（M）44.58%，為IgG κ型。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示漿細(xì)胞占16%，原始幼稚漿細(xì)胞占11%，成熟漿細(xì)胞占5%。骨髓活檢提示漿細(xì)胞骨髓瘤浸潤(rùn)，免疫組化示PCK（-），CD20（-），MPO（-），CD138（+），PC（+），Igκ（+），Igλ（-）。骨密度示骨質(zhì)疏松，扁骨X線示顱骨多發(fā)低密度影，胸12、腰1椎體輕度楔形變。據(jù)上診斷為多發(fā)性骨髓瘤IgG κ型Ⅲ期A組。予VDT方案化療，具體為：長(zhǎng)春新堿2mg，d1～4，d9～12，d17～20，沙利度胺 50mg qn。于化療第6天加用硫普羅寧保肝治療。患者于化療第6天出現(xiàn)反復(fù)高熱、畏寒，體溫最高達(dá)40℃，先后測(cè)（1，3）-β-D-葡聚糖685 pg/mL、>500 pg/mL，胸部CT示左下肺后基底段少許磨玻璃密度影，暫停地塞米松化療，先后予氟康唑、伏立康唑抗真菌感染，因患者全身皮膚散在大量皮疹、肝功能異常，于化療第13日停用抗真菌治療，化療第14日將保肝藥調(diào)整為還原型谷胱甘肽。當(dāng)日起患者未再出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒。復(fù)查（1， 3）-β-D-葡聚糖<10pg/mL。經(jīng)治療皮疹消退，肝功能好轉(zhuǎn)后出院。

患者于2013年1月15日擬化療再次入院，予硫普羅寧保肝。當(dāng)日患者再次出現(xiàn)高熱、畏寒，體溫最高達(dá)40℃，先后測(cè)（1， 3）-β-D-葡聚糖 198.3pg/mL、198.2pg/mL，停用硫普羅寧后患者未出現(xiàn)高熱、畏寒，完成MPT方案化療（馬法蘭 4mg，d1～4，強(qiáng)的松 60mg，d1～4，沙利度胺 50mg， qn），病情平穩(wěn)后出院。

2討論

本例患者對(duì)硫普羅寧過(guò)敏，因高熱、畏寒而誤診為IFI，究其原因：①認(rèn)為患者存在IFI高危因素：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、化療期間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；②患者臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查并非典型IFI，因G試驗(yàn)顯著增高而診斷為IFI；③未充分認(rèn)識(shí)G試驗(yàn)敏感性及特異性以及導(dǎo)致G試驗(yàn)假陽(yáng)性的因素。

真菌感染傳統(tǒng)的檢測(cè)方法 真菌培養(yǎng)或者組織病理學(xué)檢測(cè)有真菌孢子或菌絲，不但需時(shí)較長(zhǎng)，而且敏感度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，不利于臨床診斷需求；G試驗(yàn)大大縮短了檢測(cè)時(shí)間，而且有較高的敏感度，可為臨床快速診斷提供依據(jù)。G實(shí)驗(yàn)?zāi)芴禺愋宰R(shí)別馬蹄凝血系統(tǒng)中的凝血酶原G因子α亞基，激活凝血酶原上的β亞基，利用色原性底物顯色[4]，G試驗(yàn)可在1小時(shí)內(nèi)完成，其縮短了檢測(cè)時(shí)間，且有較高的敏感度，對(duì)真菌細(xì)胞壁（1， 3）-β-D-葡聚糖檢測(cè)有助于臨床快速、早期診斷。目前國(guó)內(nèi)多采用GKT25M set動(dòng)態(tài)真菌檢測(cè)試劑盒（北京金山川科技發(fā)展公司生產(chǎn)），以<10ng/mL為陰性，以（10～20）ng/mL為病變觀察期弱陽(yáng)性，>20ng/mL提示存在深部真菌感染。國(guó)內(nèi)的研究表明應(yīng)用該試劑盒，G試驗(yàn)以20pg/mL為臨界值，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，敏感性89.3%，特異性 90.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值86.9%，陰性預(yù)測(cè)值92.4%[5]。國(guó)外很多學(xué)者對(duì)G試驗(yàn)進(jìn)行了研究，Pazos等研究結(jié)果顯示G試驗(yàn)敏感性87.5%，特異性 89.4%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值70%，陰性預(yù)測(cè)值96.3%[6]；Pickering等以G試驗(yàn)80pg/mL為陽(yáng)性閾值的敏感性93.3% ，特異性 77.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值51.9%，陰性預(yù)測(cè)值97.8%[7]。然而，G試驗(yàn)很難作為IFI的確診試驗(yàn)，因?yàn)槠潢?yáng)性預(yù)測(cè)值低，雖然敏感性高，但特異性較低[8]。頻發(fā)假陽(yáng)性導(dǎo)致以不同（1， 3）-β-D-葡聚糖水平對(duì)IFI篩查，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。有學(xué)者提出G試驗(yàn)價(jià)值在于其陰性預(yù)測(cè)值較高，陰性結(jié)果可以排除侵襲性真菌感染[9]。（1， 3）-β-D-葡聚糖廣泛存在于自然界，除了是構(gòu)成真菌細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)，還可由蜂蜜、可可、蘆薈、蘑菇、海藻等提取[10]。（1， 3）-β-D-葡聚糖同樣存在于某些細(xì)菌的細(xì)胞壁中，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性的葡萄球菌，腸球菌感染的敗血癥患者，其血（1， 3）-β-D-葡聚糖>80pg/mL[11]。有學(xué)者認(rèn)為金黃色葡萄球菌可釋放β-葡聚糖及葡聚糖類似物而導(dǎo)致G試驗(yàn)假陽(yáng)性[8]；燒傷患者G試驗(yàn)假陽(yáng)性增加，并且（1， 3）-β-D-葡聚糖水平與燒傷面積相關(guān)，可能的解釋是細(xì)菌與真菌的產(chǎn)物經(jīng)破損的皮膚及腸道黏膜易位至血[12]；某些物質(zhì)中含有葡聚糖，如血液透析的纖維素薄膜、免疫球蛋白、抗菌藥物（頭孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、阿莫西林、克拉維酸鉀）、紅細(xì)胞和血小板過(guò)濾器，中心靜脈置管均可致G試驗(yàn)假陽(yáng)性。國(guó)內(nèi)外尚無(wú)報(bào)道硫普羅寧致G假陽(yáng)性。本例患者兩次入院后，均在應(yīng)用硫普羅寧后出現(xiàn)高熱、G試驗(yàn)陽(yáng)性，停用硫普羅寧后體溫下降，G水平下降至正常，患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查提示硫普羅寧致G試驗(yàn)假陽(yáng)性可能。但G試驗(yàn)假陽(yáng)性歸因于硫普羅寧成分或其引起的過(guò)敏反應(yīng)，尚無(wú)定論。為避免過(guò)度醫(yī)療，減少患者痛苦，降低G試驗(yàn)假陽(yáng)性率可采用聯(lián)合真菌培養(yǎng)的方法以及與GM試驗(yàn)聯(lián)合，不但可進(jìn)一步提高敏感度和特異度，而且還可提高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值，使檢測(cè)結(jié)果更加準(zhǔn)確可靠。G試驗(yàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)法靈敏度及特異度也更加突出[13]。

綜上所述，臨床醫(yī)生分析G檢測(cè)結(jié)果時(shí)，應(yīng)密切結(jié)合臨床特征表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及真菌培養(yǎng)、組織病理，聯(lián)合GM試驗(yàn)、必要時(shí)進(jìn)行G動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，注意鑒別G假陽(yáng)性，避免過(guò)度治療、不合理使用抗真菌藥物，給患者帶來(lái)痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，延長(zhǎng)住院時(shí)間。

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（收稿日期：2013-11-04）