術中皮層及皮層下電刺激在腦功能區膠質瘤手術中的應用

[摘要] 對于功能區膠質瘤手術來說，最大程度切除腫瘤的同時最大限度地保留功能一直是我們追求的目標，術中皮層及皮層下電刺激技術可以在術中準確定位腦功能區及皮層下纖維束并提供實時反饋，為達到手術效果提供保障。本文就這一技術的具體實施方法、在功能區膠質瘤手術的應用現狀、安全性、可能引發的并發癥、麻醉相關問題及局限等問題作一綜述。

[關鍵詞] 腦功能區；術中電刺激；膠質瘤

[中圖分類號] R739.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）15-0020-03

目前越來越多的證據表明[1-3]膠質瘤手術切除程度越高，患者的生存期越長、預后越好，但在進行功能區膠質瘤手術時，必須在手術切除率及功能區保護之間進行權衡，在最大程度切除腫瘤的同時最大限度的保護神經功能，從而使病人獲得最好的恢復。而腦功能區的位置有一定的個體差異，特別是在膠質瘤患者中，由于腫瘤的生長，腦功能區的位置可能會發生重構。這時許多應用于術前評價和術中定位腦功能區的工具，如fMRI（功能磁共振）、DTI（彌散張量成像）、神經導航及術中皮層/皮層下電刺激技術等對于神經外科手術就十分有幫助了。目前皮層/皮層下電刺激技術仍是術中定位及監測腦功能區的金標準，現綜述如下。

1 皮層/皮層下刺激的裝置及參數

皮層/皮層下刺激的裝置包括刺激發生器和刺激器，刺激參數則包括脈沖波形、脈沖波寬、刺激頻率和刺激強度。不同的刺激裝置及刺激參數，其電生理機制都有所不同，也有不同的適應證。

1.1刺激發生器

刺激發生器分為恒定電流發生器和恒定電壓發生器兩種，進行皮層/皮層下電刺激時，恒定電流發生器被認為更為安全，因為它傳導出的電流強度并不受所刺激皮層或皮層下部位電阻抗大小的影響，總是保持恒定。而與之相反，恒定電壓發生器所傳導出的電流則受刺激部位電阻抗大小的影響較大，如果刺激部位的電阻抗減小，其所傳導的電流可能會急劇上升，而這在手術中可能引起一定的危險，因此我們在做術中皮層/皮層下電刺激時一般使用的都是恒定電流發生器。

1.2 刺激器

目前常用的有雙極刺激器和單極刺激器，雙極刺激器在臨床應用上更加常見，其兩極之間的距離從5 mm～10 mm之間不等，兩極之間的距離越短則定位更加精確，5 mm的雙極刺激器一般用于皮層刺激，而10 mm的雙極刺激器則適合于刺激神經元細胞較為粗大的錐體束[4]。相比單極刺激器，雙極刺激器的優點在于之前有大量用于皮層/皮層下刺激的的經驗，對于運動皮層的刺激來說更加敏感[5]，而且目前為止，只有雙極刺激器可用于對語言功能區的皮層刺激，因此，雙極刺激器目前仍是做皮層/皮層下電刺激功能區定位的標準配置[6-8]。它的缺點在于不能對患者運動功能進行持續的監測，另外由于其所用刺激頻率較低，雙極刺激器引發術中癲癇的可能性更大。與之相比，單極刺激器所需的電流強度及脈沖次數要低于低頻率的雙極電刺激器，因此也更為安全，術中癲癇的發生率更低。另外，由于單極電刺激所需的電流強度較小，它可以在術中全程對運動皮層進行重復的刺激，以達到對患者運動功能全程監測的目的[9]。單極刺激器還被證明是一種可靠的監測皮層下纖維束的方法，監測時MEP（運動誘發電位）潛伏期及幅度的變化可在手術中提供預警并可用于患者的預后估計。不過，由于單極電刺激器所形成的電場是從電極末端向四周放射狀播散的，其電刺激可能傳導至離電極末端較遠的神經組織，因此應用單極電刺激器進行皮質功能區定位的準確性和可靠性要差于雙極電刺激器。

1.3 電刺激參數

在進行皮層腦功能定位時，一般采用短串低頻率的波形，頻率的范圍從25～60 Hz，一般常用的是50 Hz或60 Hz。用于電刺激的波形一般都是方形波，可以是單向方波，也可以是雙向方波，一般來說，只有正向的波才能對皮層形成足夠的刺激[10]，因此雙向方波一定是正向波在前，負向波在后，而單向方波都是正向的。正向波的持續時間一般在0.2～0.5毫秒之間，由于雙向方波只有一半的波形可用于皮層電刺激，如果要達到同樣的刺激強度，雙向方波的持續時間必須要兩倍于單向方波，因此在同樣的電流強度下雙向方波產生的電荷量也要兩倍于單向方波。出于對安全的考慮，最大的電刺激強度不應超過40微庫侖/平方厘米/周期，最大的電流強度一般也不超過20 mA[11]。

2 皮層電刺激技術在功能區膠質瘤手術中的應用

對于臨近功能區（語言或運動）的膠質瘤患者來說，在術中使用皮層電刺激腦功能區定位技術可以使得術者在切除腫瘤更好的辨認功能區的位置，從而減少術后永久神經功能障礙的發生率，增加全切腫瘤的可能。Rethmeier等[12]將42例術中使用皮層電刺激技術的患者與28例配對良好的術中未使用皮層電刺激技術的患者進行了對比，結果發現使用術中皮層電刺激技術組術后神經功能障礙發生率為14%，明顯低于對照組的29%。另一研究中，Duffau等[13]比較了1985～1996年100例應用傳統手術技術切除的幕上低級別膠質瘤患者及1996～2003年由同一手術小組完成的122例應用術中皮層電刺激技術的類似部位的低級膠質瘤患者。結果顯示傳統手術組全切率為6%，神經功能障礙發生率為17%，而術中皮層電刺激組全切率為25.4%，神經功能障礙率為6.5%。

在臨床應用中，不是所有的手術都可以引出陽性的皮層電刺激結果，由于個體差異、功能區重構及受手術開瓣大小的限制，有時在進行腦功能區定位特別是語言功能區定位時并不能引發陽性的刺激，這時就出現了所謂的“陰性皮層刺激定位”技術。這一技術的優點在于不需要因為要使用皮層電刺激技術而擴大手術開瓣的范圍，增加手術創傷。Sanai等人[14]在對250例患者進行皮層刺激語言功能區定位時，有42%的患者術中并未出現陽性刺激反應，而這250例患者只有1.6%術后出現了語言功能功能障礙，說明這一技術是可行的。

3 皮層下電刺激技術在功能區膠質瘤手術中的應用

皮層下電刺激術與皮層電刺激技術類似，不過它刺激部位是皮層下的纖維束，而不是皮層。應用這一技術可以定位重要纖維束如錐體束、弓形束、下額枕束的位置，從而避免對這些纖維束的損傷。不過，在實際應用中，這一技術還存在一些問題。首先，相比皮層電刺激來說，皮層下電刺激十分耗時，術者需要反復在切除腫瘤和進行皮層下刺激之間進行切換；其次，它不能給術者提供有效的預警，往往在引出陽性結果時，纖維束的損傷就已經發生了，因此這一技術的使用上目前還存在一定爭議。

4 可能引起的并發癥

由術中皮層或皮層下電刺激所引起的遠期并發癥目前還未見報道[15]。術中的并發癥最為常見的是出現術中癲癇發作，在術中出現癲癇可能對病人造成一定的傷害，特別是在清醒開顱的情況下，不過目前還未見有關術中癲癇發作引起嚴重后果的報告。在術中發生癲癇后，用冰的林格氏液沖先腦表面可以很容易終止發作[16]，這也許是術中癲癇發作對患者預后影響較小的原因，不過對于運動功能區電刺激來說，在癲癇中止后，很難再次引出動作誘發電位，使得對患者運動功能區的監測被迫中止。有以下幾種情況時容易發生癲癇：①電刺激時程較長；②反復對同一部位進行刺激；③中央區病變的患者進行皮層刺激時；④術前已有癲癇發作的患者，不過這一點還未獲得證實；⑤采用頻率為50～60 Hz的電刺激比采用連串電刺激技術更容易出現癲癇[17]。因此，為避免出現術中發作，術者應盡量避免使用長程的電刺激，不連續二次刺激同一部位，術前應對患者術中發生癲癇的可能性進行評估，對于易于出現術中癲癇發作的患者有所準備，并針對性的選用電刺激的模式及參數，另外，術中對患者進行皮層腦電監護，在監測到異常腦電增加或電刺激后放電時及時減小或停止電刺激，也可以起到減少術中癲癇發作的作用。

5 麻醉相關問題

應用術中皮層/皮層下電刺激技術定位運動功能區時需要監測運動誘發電位，監測語言功能區還需術中喚醒讓患者完成一些任務，因此其麻醉方案與傳統神經外科手術相比有一定的特殊性。

首先討論全身麻醉，監測運動功能區可選用全身麻醉，全身麻醉分為吸入麻醉和靜脈麻醉兩種方式，但常用的吸入麻醉藥物如氧化亞氮、安氟醚、異氟醚等既使在低濃度的情況下都可能對電刺激運動皮層時的運動誘發電位反應有影響，因此目前越來越多采用全靜脈麻醉。靜脈麻醉藥物分為三種：肌肉松弛劑、鎮痛劑和鎮靜麻醉劑，肌肉松弛劑對運動誘發電位的監測影響較大，而在氣管插管時肌松劑是必需的，所以目前的方法是在氣管插管時聯合應用琥珀膽堿和短效非去極化肌松劑如阿曲庫銨或維庫溴銨，這些藥物的作用時間都很短，為20～30 min，因此在開顱后進行皮層/皮層下電刺激時對運動誘發電位的監測就不會有影響了。鎮痛劑目前常使用阿片類藥物（如芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼等），這類藥物對電刺激皮層誘發的肌肉反應影響較小，此外聯合應用氯胺酮和阿片類藥物也是另外一種選擇，不過氯胺酮可升高顱內壓，其使用也因此受到一定的限制。鎮靜麻醉劑最常使用的是異丙酚，異丙酚可以提供良好的麻醉效果而且對運動誘發電位影響很小，非常適合于術中皮層/皮層下電刺激手術，依托咪酯與咪唑安定都有良好的鎮靜、遺忘作用，也可以加以選用。而用于全麻誘導的苯巴比妥類藥物對誘發電位的影響與吸入麻醉藥物相似，應盡量避免作用。

如需要術中喚醒，則不需要進行氣管插管，也不需使用肌松劑，其余靜脈用麻醉藥選用與全靜脈麻醉相似。術前需用局麻劑如利多卡因阻斷支配頭皮的神經（眶上神經、滑車上神經、顴顳神經、耳顳神經、枕大神經和枕小神經），三點釘固定部位和手術切口部位還需要浸潤麻醉，在打開骨瓣后再用局麻藥浸潤硬膜，這時停用異丙酚持續滴注，患者可被喚醒進行電刺激了[18]。

6 術中皮層/皮層下電刺激技術的局限性

術中皮層/皮層下電刺激技術雖然是目前腦功能區的金標準，也是唯一一種可以獲得實時反饋的技術，但它也存在一定的局限性。首先，電刺激技術有一定的假陰性率，如果使用的電刺激強度過低，持續時間過短、在不應期進行刺激或是麻醉方案不當都會引出假陰性結果[19]。在進行語言功能區定位時，術中可完成的任務是特定和有限的，有些和語言相關的功能如短期工作記憶等沒有相應的任務來進行測試，這也會產生一定的假陰性結果[20]；第二，電刺激技術也有一定的假陽性率，如患者在完成語言相關任務時，如時間過長，患者會因為疲勞而出現語言的準確性及語速下降，甚至出現中斷，這時有可能被誤認為是陽性結果，另外電刺激技術在引起局部癲癇發作時，也可以出現相應的神經功能障礙，這時如不結合皮層腦電監護，也可能誤認為是陽性刺激結果；第三，電刺激技術并不能預測術后腦功能區的代償重構，比如在術中刺激輔助運動區，會產生陽性的刺激結果（引發患者運動和語言的反應），這時若依據電刺激的結果，這一區域是不能切除的，但實際上在切除這一區域后，術后患者一般在2周以內，運動和語言功能就可以完全恢復正常，這一現象可能與術后腦功能區的重構代償有關[21]，這種情況下僅依據術中電刺激結果是無法做出正確判斷的。

總之，術中皮層/皮層下電刺激術是一種有效、可靠、可實時反饋的腦功能區定位技術，但在其實際使用效果也受到許多因素的影響。未來，許多相關領域包括對功能影像，神經心理測試，腦功能區重構及代償的研究等都將進一步提高這一技術的敏感性及特異性。

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（收稿日期：2013-04-09）