慢性咳嗽兒童呼出氣一氧化氮檢測的臨床意義

[摘要] 目的 評估呼出氣一氧化氮檢測在兒童慢性咳嗽病因診斷中的價值。 方法 選擇2011年1月～2012年9月在本院兒科呼吸專科門診明確診斷為慢性咳嗽的患兒86例。進行FeNO檢測及血IgE、肺功能、變應原皮膚點刺試驗的檢查。繪制ROC曲線評價FeNO對CVA的診斷價值，分析診斷CVA的最佳界值。 結果 診斷為CVA42例，其他病因44例。CVA組患兒FeNO、血清總IgE、過敏原陽性比例均明顯高于其他病因組。應用FeNO診斷CVA的ROC曲線下面積為0.917，FeNO最佳界值為22.5 ppb，此時的靈敏度為83.5%，特異度為89.9%。 結論 不同病因慢性咳嗽患兒的FeNO水平存在顯著性差異，FeNO對CVA的診斷具有較高的靈敏度和特異性。

[關鍵詞] 呼出氣一氧化氮；咳嗽； 慢性；咳嗽變異性哮喘

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）15-0039-03

慢性咳嗽是兒科門診最常見的臨床癥狀，其病因復雜多樣。其中常見病因包括咳嗽變異性哮喘（CVA）、上氣道咳嗽綜合征（UACS）、呼吸道感染和感染后咳嗽（PIC）、胃食道反流性咳嗽（GERC）、心因性咳嗽等。臨床上存在較多的誤診誤治，特別是抗生素、激素濫用的情況嚴重。為評估慢性咳嗽兒童的氣道炎癥水平，我們對慢性咳嗽患兒在常規行血清總IgE（TIgE）、肺功能、變應原皮膚點刺試驗等檢查同時進行呼出氣一氧化氮（FeNO）的檢測，以評估FeNO在兒童慢性咳嗽病因診斷中的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2011年1月～2012年9月在本院兒科呼吸專科門診明確診斷為慢性咳嗽的患兒86例。入選標準：①年齡5～14歲，性別不限；②以咳嗽作為唯一癥狀或主要癥狀，咳嗽持續時間>4周；③胸部X線片無明顯異常；④依從性好，能配合進行相關檢查。排除標準：①既往有其他系統嚴重疾病可能影響本研究者；②2周內有應用糖皮質激素者；③2周內有急性呼吸道感染史者；④3 d內有使用支氣管擴張劑或抗過敏藥者。

1.2 方法

1.2.1診斷程序 以《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》[1]和《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[2]作為診斷標準。具體方法：①進行全面而詳細的病史采集和體格檢查；②行胸部X線或CT檢查；③肺通氣功能檢查；④血常規、CRP和血清總IgE等檢測；⑤過敏原皮膚點刺試驗；⑥必要時行鼻竇CT等檢查或請耳鼻喉科會診；⑦治療前行FeNO測定；⑧根據結果確立病因，并隨訪3個月以上，在隨訪中修正診斷。

1.2.2 FeNO測定 使用瑞典耐爾斯（NIOX）一氧化氮測定儀，測定程序符合美國胸科學會/歐洲呼吸學會標準[3]，設定呼氣流速為50 mL/s。每個受試者更換一個濾菌口器。主要檢測指標為FeNO（單位為ppb，1ppb=1×10-9 mol/L）。

1.2.3 過敏原皮膚點刺試驗 共做10種最常見的吸入過敏原，包括戶塵螨、粉塵螨、蟑螂、霉菌等，按照標準操作，采用組胺及生理鹽水作對照。每個受試者10個過敏原中≥1個+定義為陽性。

1.3 統計學處理

使用SPSS 11.5統計軟件進行統計學分析。計量資料以（x±s）表示。CVA、其他病因組間計量資料比較采用Independent-Sample T-Test 法分析，計數資料構成比比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

共有86例慢性咳嗽患兒納入本研究。根據病史、相關檢查及指南，最終診斷為CVA 42例，其他病因44例（UACS 24例，感染后咳嗽14例，心因性咳嗽2例，抽動癥3例，病因不明1例）。兩組患兒在年齡、性別、咳嗽病程、FEV1占預計值百分比（FEV1%）等比較差異無統計學意義，但CVA組患兒FeNO水平、血清總IgE水平、過敏原陽性比例均明顯高于其他病因組。

2.2 FeNO診斷CVA的價值

繪制FeNO診斷CVA的ROC曲線，見圖1，其曲線下面積為0.917，95%可信區間為（0.898，0.936）。FeNO最佳界值為22.5 ppb，此時的靈敏度為83.5%，特異度為89.9%。

3 討論

2007年中華醫學會兒科學分會呼吸學組和《中華兒科雜志》編輯委員會制定的《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》統一明確了兒童慢性咳嗽的診斷標準是咳嗽癥狀持續>4周[1]。兒童慢性咳嗽病因與成人不盡相同，研究顯示我國兒童慢性咳嗽病因構成比前三位依次是CVA（41.95%）、UACS（24.71%）、PIC（21.72）[4]，可見CVA是兒童慢性咳嗽最常見的病因。既往CVA的診斷主要依靠病史、過敏史、變應原皮膚點刺試驗、支氣管激發試驗等綜合分析。自1993年國外首次報道通過測定FeNO檢測氣道炎癥以來[5]，大量研究表明當氣道發生嗜酸性粒細胞炎癥時，炎癥細胞產生的NO在出現癥狀之前就開始明顯增多，并和炎癥的嚴重程度成正比。FeNO主要來源于下呼吸道氣道上皮細胞，炎癥細胞因子、腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IT）-1、干擾素（INF）-γ等可誘導氣道上皮細胞合成誘導型一氧化氮合酶（iNOS），產生一氧化氮增多，一氧化氮體積分數增加是氣道炎癥反應的結果。FeNO易于測定，簡便、無創，可重復性好，并且與支氣管黏膜活檢、誘導痰嗜酸性粒細胞以及氣道高反應性水平高度相關[6]，FeNO水平有助于哮喘的診斷、鑒別診斷以及療效的評價，亦有助于哮喘亞臨床狀態的判斷[7]。張永明等[8]對成人慢性咳嗽患者的研究中認為FeNO檢測對成人慢性咳嗽的鑒別診斷具有重要的參考價值，在CVA及EB（嗜酸粒細胞性支氣管炎）等患者中FeNO明顯升高，較低的FeNO值有助于臨床上除外CVA及EB的診斷。而在兒童慢性咳嗽中FeNO的研究較少。

本研究針對本地區慢性咳嗽兒童，按診斷分為CVA與其他病因兩組，在年齡、性別、咳嗽病程、肺功能等方面比較，均無顯著性差異，而兩者在血清總IgE、變應原皮膚點刺試驗、FeNO水平等比較存在顯著差異。證實了在兒童CVA患者的FeNO水平顯著高于診斷為其他疾病的慢性咳嗽患者，說明高水平的FeNO可作為慢性咳嗽患兒診斷CVA的重要依據。與Charkin等[9]研究認為慢性咳嗽患者如果其FeNO水平較高，確診為哮喘或咳嗽變異性哮喘的可能性就比較大，而胃食道反流等疾病FeNO值就不會很高的觀點相一致。Sato等[10]報告CVA患者FeNO明顯高于EB，可用其作為兩者鑒別診斷的手段。哮喘（包括CVA）常與特應性體質有關，其血清IgE常增高，而變應原皮試陽性比率亦高，說明 FeNO在一定程度上可反映患兒是否有特應性體質[11]。李碩等[12]認為特應性個體FeNO水平不但顯著高于非特應性個體，且與其過敏原陽性數目呈顯著正相關，本文尚未對FeNO與過敏原陽性數目進行相關性分析，今后將擴大樣本進一步探討。

國內外較多研究表明，與其他常用于診斷哮喘的指標相比，FeNO同樣具有較高的靈敏度和特異性。本研究通過繪制ROC曲線，計算出曲線下面積為0.917，提示使用FeNO作為診斷指標具有較高的準確性。取22.5 ppb作為本地區FeNO診斷CVA的閾值，其靈敏度和特異度均較高，分別為83.5%和89.9%。在不同國家不同研究中提供的臨界值差異較大。香港特區Wong等[13]報道11～18歲男性哮喘兒童的FeNO中位數為39.8（12.5～73.8）ppb；女性哮喘兒童的FeNO中位數為18.0（9.6～56.3）ppb。德國一項研究結果顯示[14]，若以FeNO 46 ppb為臨界值，其診斷哮喘的特異度達93%，但靈敏度只有32%，若要求診斷的特異度達100%時，必須將臨界值提高到76 ppb，若以16 ppb為臨界值，靈敏度可達90%，特異度則降低為25%。因此對于不同國家不同地區均應通過各自的研究，提供本地區診斷合適的臨界值。

總之，對慢性咳嗽患兒進行FeNO測定有助于了解患兒氣道慢性炎癥程度，對臨床診斷CVA具有較高的靈敏度和特異性，有助于慢性咳嗽患兒的病因診斷，為臨床醫師合理選擇藥物治療慢性咳嗽提供有力的科學依據。當然，FeNO水平也受許多因素影響，如年齡、性別、藥物、肺功能、環境空氣污染、特應性體質等[15]。因此在應用FeNO時應注意個體化原則。

[參考文獻]

[1] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組. 兒童慢性咳嗽診斷與治療指南[J].中華兒科雜志，2008，46（2）：104-107.

[2] 中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J]. 中華兒科雜志，2008，46（10）：745-753.

[3] American Thoracic Society，Europen Respiratory Society. ATS/ERS recommendation for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide[J]. Am J Respir Crit Care Med，2005，171：912-930.

[4] 中國兒童慢性咳嗽病因構成比研究協作組. 中國兒童慢性咳嗽病因構成比多中心研究[J]. 中華兒科雜志，2012，50（2）：83-92.

[5] Alving K，E Weitzberg，JM Lundberg. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics[J]. Eur Respir J，1993，6（9）：1368-1370.

[6] Smith AD，Taylor DR. Is Exhaled nitric oxide measurement a useful cinical test in asthma[J]. Cur Opin Allery Clin Immunol，2005，5（1）：49-56.

[7] Smith AD，Cowan JO，Filsell S，et al. Diagnosing asthma：comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests[J]. Am J Respir Crit Care Med，2004，169：473-478.

[8] 張永明，林江濤，蘇楠，等. 呼出氣一氧化氮檢測在慢性咳嗽病因診斷中的價值[J]. 中華醫學雜志，2011，91（18）：1254-1258.

[9] Charkin JM，Ansarin K，Silkoff PE，et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough[J]. Am J Respir Crit Care Med，1999，159（6）：1810-1813.

[10] Sato S，Saito J，Sato Y，et al. Clinical usefulness of fractional exhaled nitric oxide for diagnosing prolonged cough[J]. Respir Med，2008， 102（10）：1452-1459.

[11] Daniel J，Jackson MD，Christine M，et al. Fractional exhaled nitric oxide measurements are most closely associated with allergic sensitization in school-age children[J]. J Allergy Clin Immunol，2009，124（5）：949-953.

[12] 李碩，婁小尚，馬煜，等. 北京地區學齡兒童呼出氣一氧化氮調查分析[J]. 中華兒科雜志，2010，48（2）：148-152.

[13] Wong GW，Liu EK，Leung TF，et al. High levels and gender difference of exhaled nitric oxide in Chinese school children[J]. Clin Exp Allergy，2005，35（7）：889-893.

[14] Schneider A，Tilemann L，Scherrmer T，et al. Diagnosing asthma in general practice with portable exhaled nitric oxide measurement results of prospective diagnostic study[J]. Respir Res，2009，10（1）：15.

[15] 馬煜，劉傳合，黃永堅. 呼出氣體中一氧化氮檢測與哮喘[J]. 中華兒科雜志，2005，43：421-422.

（收稿日期：2012-11-23）