晚期食道癌治療中采用替吉奧同步放化療效果分析

[摘要] 目的 調查研究替吉奧同步化療治療晚期食管癌的臨床效果。 方法 采用隨機數字表法將58例食管癌晚期患者分成治療組和對照組各29例，給予兩組正常的三維適形放射治療，治療組在此基礎上服用替吉奧60 mg/m2，一天2次，連續服用2周。 結果 治療組和對照組的療效總有效率為82.7%和44.8%，差異有統計學意義（P < 0.01）。兩組患者兩年內生存率差異有統計學意義（P < 0.01）。毒副作用比較大，差異有統計學意義（P < 0.01）。兩組患者在治療過程中都未出現不良反應。 結論 替吉奧膠囊聯合三維適形放射治療晚期食管癌可有效提高治療效果，減輕不良反應，是一種較為安全、有效的治療方法，值得在臨床上進一步推廣運用。

[關鍵詞] 替吉奧；化療；晚期食管癌

[中圖分類號] R735.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）15-0072-03

食管癌是臨床中比較多見的惡性腫瘤，大多數患者在確診的時候已經是中晚期。我國也是食管癌的高發區，當患者處于晚期時已失去了對食管癌根治性的切除機會，單獨使用放射性化療的效果不太顯著，需要同藥物一起治療才能獲得更好的效果。最近相關的報道指出單獨使用放射性化療后五年內患者的生存率在11%內，放射后死亡的原因主要是患者局部病情未能得到控制，引起復發以及遠處轉移。本文主要研究我院2010年6月～2011年1月收治的食管癌患者在進行替吉奧膠囊聯合三維適形的放射治療以及單獨使用三維適形的放射性治療的效果實驗，在跟蹤訪問2年后得出結果并進行分析比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機數字表法將2010年6月～2011年1月我院收治的58例食管癌晚期患者均分為使用替吉奧膠囊聯合三維適形放射治療的治療組和單獨使用三維適形放射治療的對照組，所有患者都符合UICC 1997年TNM分期標準[1]。其中治療組男14例，女15例，年齡20～64歲，平均（43±21）歲，病程1～7年，平均（1.4±5.3）年，食管癌的病變位于食管上段10例，中段6例，下段10例，食管賁門交界處3例；對照組男10例，女19例，年齡25～67歲，平均（39±26）歲，病程1～8.5年，平均（1.8±5.1）年，食管癌的病變位于食管上段9例，中段10例，下段8例，食管賁門交界處2例；兩組患者的性別、年齡、病程、原發疾病等一般資料組間比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。

1.2 治療方法

1.2.1 放射性化療法 兩組患者入院后皆采用三維適形放療，進行CT模擬的定位并使用瓦里安23EX的加速器進行治療[2]。具體方法：通過真空的負壓墊對體位進行固定，對整個縱隔進行CT掃描，且對6 mm層厚進行連續性掃描，通過網絡將圖像傳達至瓦里安的治療計劃系統中。在參照患者的食管鋇餐片以及胃鏡的檢查報告中勾畫出患者的腫瘤的大概體積（GTV）、臨床的靶體積（CTV）、計劃靶的體積（PTV）以及患者的危及器官（OAR）。患者的GTV主要包括通過CT掃描可以觀察到的食管的病變以及縱隔腫大的淋巴結。食管病變的CTV是GTV的上段經過外放3.0 cm、下段外放4.0 cm以及前后左右的開擴1.0 cm。PTV則是在CTV的周圍開擴的0.5 cm。勾畫患者的縱隔的轉移淋巴結GTV的標準短徑≥1.0 cm，其特殊的部位如食管旁邊及氣管食管溝的診斷標準是其短徑≥0.5 cm[3]。

1.2.2 藥物治療 治療組和對照組進行相同的放射性化療后，治療組在三維適形放射治療后的第一天開始口服替吉奧膠囊（商品名：維康達，山東新時代藥業有限公司生產，國藥準字H20080802），80 mg/（m2·d），同時給予患者積極的輔助治療，周六、周日休息，連續服用4周，休息2周，直到三維適形放射化療結束。治療期間，應對患者的血常規每周檢查1次，患者服用替吉奧1個周期后應對肝腎功能進行檢測，應及時關注藥物的毒副反應[4]。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效 根據治療結束后的5周內的CT以及X線鋇餐的結果進行評價分析近期的療效[5]。按照WHO的實體瘤療效評定標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（ND）、進展（PD），以CR+PR進行計算治療效果的有效率。兩組患者都在放射化療結束后進行療效的評定，并隨機訪問2年。

1.3.2 毒副反應 藥物的毒副反應以及急性放射性損傷，如放射性的食管炎、氣管炎及患者的骨髓抑制等現象，都要根據WHO的毒副反應分級標準和美國放射腫瘤學協作組的標準進行評價。

1.4 統計學方法

采用SPSS 15.0軟件進行統計分析，計數數據采用χ2檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

兩組患者實施三維適形放射治療以及聯合替吉奧膠囊的藥物治療后，跟蹤訪問2年后進行療效的比對[6]。兩組患者基本順利完成計劃治療，其中治療組中有1例發生白細胞減少的毒副反應，期間間斷性治療6 d后，經過采用r-GSF技術治療后繼續進行治療技術。治療組的近期有效率（CR+PR）為82.7%，對照組則為44.8%，治療組比對照組具有顯著的差異性（P < 0.05），見表1。患者治療后的2年內生存率對比中，治療組顯著高于對照組，兩組間差異有統計學意義（P < 0.05），見表2。

2.2 毒副反應

毒副反應主要是指患者的放射性食管炎、氣管炎、骨髓抑制以及胃腸道出現的不良反應。治療組中出現的1例不良反應主要是血液學的毒性，均未出現細胞減少性的發熱，經過針對性的治療后恢復。

3 討論

我國是食管癌的高發國家，全世界每年新發食管癌40多萬病例中，就有25萬發生在我國，隨著食管癌惡性腫瘤在我國發病率的增高，現在僅次于胃癌，位居第二位。由于早期食管癌缺乏特異性癥狀，因此確診比較困難，延誤了患者的就診時間[7]。當患者發現此病時已到中晚期，失去了醫治最好的手術機會。對于錯失手術的食管癌患者采取放射性化療是最好的醫治手段。由于局部晚期食管癌預后措施較差，因此大部分的病情發展比較迅速，僅有25%的患者可以進行根治性手術切除，術后極易發生局部的復發以及遠處轉移，手術治愈率僅有10%～18%[8]。局部晚期食管癌采用單純放療方法的效果已不再理想，跟蹤訪問患者在5年內的生存率一般在10%以內。其失敗的主要原因是患者局部的復發，這與患者的食管腫瘤偏心性的生長有密切的關系。但目前臨床中較多的主張同步化療，主要是指在使用放射性化療進行治療的同時，對患者使用化療藥物，在臨床中一般采用的是含鉑兩藥的化療方案，但由于該藥物嚴重的不良反應，則限制了在臨床中的進一步應用。因此在單純的放療和同步性放射療法在各國的研究結果中顯示不完全一致。作為放射治療主流技術的三維適形放射性化療，是目前采用的主要化療方法。三維適形放療具有定位精確、靶區的劑量較為集中的特點，主要利用CT圖像重新建立三維的食管腫瘤結構，通過不同方向設置的照射野，在采用與病灶形狀一樣的擋鉛，使得在三維方向上的高劑量區分布形狀與靶區形狀一致，與此同時，患者的病灶周圍正常組織的受量在逐漸降低。當放療的高劑量曲線分布適合于靶區時，既可以提高腫瘤組織的使用劑量也可以減少患者周圍正常的組織受照的劑量。進一步提高了腫瘤的局部控制率，減少患者的腫瘤未控制率已經復發現象。當患者進行放射性化療時殺滅了腫瘤細胞的同時，也減少了氧細胞，在整個化療的系統中不斷起到增加敏感的作用。在進行放射性化療的同時使得遠處轉移的隱匿病灶在一定程度上得到了控制，因此單純使用放射性化療已經不能完全地切除處于進展期的食管癌的治療標準[9]。

近年來，放療增敏劑日益受到人們的重視，在臨床中通過分析得出5-氟尿嘧啶（5-FU）在患者的食管癌進行放射性化療中具有增敏的作用，其主要使用于腫瘤細胞的S期，當患者進行抑制性的化療后會加速腫瘤細胞的增殖，進而產生良好的增敏效果。但由于5-FU具有較短的半衰期，因此，一般用于靜脈注射，在采用化療泵的同時患者極易發生靜脈炎或栓塞，因此患者一般在臨床中口服5-FU藥物。然而替吉奧膠囊作為第三代新型的氟尿嘧啶類口服抗癌劑，此藥主要是由替加氟（FT）、吉美斯特（CDHP）以及奧替拉西鉀（OXO）等藥物組成的新型復方制劑。替加氟是5-FU的前體藥物，口服此藥后，在患者的肝臟中可以經過細胞色素的P450迅速轉變為5-FU而充分發揮其抗腫瘤的作用；由于替吉奧對二氫嘧啶脫氫酶具有一定選擇性的拮抗作用，因此可以將替加氟在轉變成5-FU的同時，繼續使腫瘤內5-FU磷酸化代謝的5-FUMP產物以高濃度的形式繼續存在，從而增強抗腫瘤的作用。由于5-FU的磷酸化產物是造成胃腸道毒副反應的主要因素，因此，當患者口服奧替拉西鉀后，可以有效地抑制患者腸道黏膜細胞內大量的乳清酸磷酸核糖進行酶的轉移，進一步影響5-FU的磷酸化[10]。替加氟可以與吉美嘧啶和奧替拉西鉀的生化調解劑一起發揮共同的藥物效果。在和5-FU的效果相比之下，替吉奧膠囊具有較高的血藥濃度、較強的抗癌活性、較小的藥物毒性、便于口服且安全系數較高等多方面的特點。使用后患者的腹瀉以及排便帶血等胃腸道的毒性反應會明顯下降，患者進行化療時的耐受性較好，尤其適用于老年患者。現階段，替吉奧已廣泛應用于日本的臨床治療中，其中主要是處于晚期的胃癌、結直腸的癌變以及頭頸部的腫瘤等患者各項治療中，在治療食管癌的臨床應用也逐漸被認證和進一步的使用。替吉奧膠囊聯合三維適形放射治療可以很好地解決食管癌的常規放療中許多問題，對腫瘤區達到精確的照射劑量，從而可以減少對患者正常組織的照射，還可以在一定程度上減少同期放射性化療的毒性。通過本文調查得出替吉奧膠囊聯合三維適形放射治療的近期有效率為82.7%，相比對照組的44.8%，差異有統計學意義（P < 0.05）。通過跟蹤調查聯合治療后的患者1年內的生存率為86.2%，2年內的生存率為51.7%，與對照組的55.1%和31.0%具有顯著的差異性。兩組患者的總體耐受性較好，均未出現嚴重的不良反應，當增加替吉奧膠囊的使用后僅提高了血液毒性，但在實施G-CSF等針對性的治療后得到了緩解，在整個過程中均未出現細胞減少性的發熱等嚴重不良反應。患者的腸胃反應主要表現為食欲下降、腹瀉以及腹脹等特征，由于其發生率高于對照組，但經過5-HT3的受體拮抗劑等方法處理后得到有效的緩解。在治療組的毒副反應中可以得出，患者進行同步放射性化療的耐受性較好。根據報道指出，國內有學者研究出使用三維適形放療聯合藥物進行化療治療中晚期食管癌，均取得了較好的療效。其調查的近期療效在65%～92%，這與本文的調查實驗基本吻合。

綜上所述，采用替吉奧聯合三維適形放射治療晚期食管癌的近期療效和局部控制率較好，口服方便，雖然毒副反應增加但可以耐受，是食管癌患者較為理想的治療方法，值得在臨床進行推廣應用。對于如何提高治療效果，在采用三維適形放射治療的同時使用替吉奧的劑量以及時間等方面有待進一步的研究。

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（收稿日期：2013-03-29）