辛伐他汀聯(lián)合依折麥布治療慢性腎衰的療效和安全性觀察

[摘要]目的 評(píng)價(jià)辛伐他汀聯(lián)合依折麥布在慢性腎衰患者中的調(diào)脂作用及安全性。 方法 選擇在我院診斷為慢性腎衰的非透析患者110 例，隨機(jī)分為聯(lián)合組 55 例，對(duì)照組 55 例，聯(lián)合組采用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布治療，對(duì)照組采用辛伐他汀治療。評(píng)價(jià)兩組患者的血脂變化和不良反應(yīng)。 結(jié)果 聯(lián)合組總膽固醇和低密度脂蛋白下降的幅度顯著大于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組安全性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 辛伐他汀聯(lián)合依折麥布在慢性腎衰病人中有良好的療效及安全性。

[關(guān)鍵詞] 辛伐他汀；依折麥布；慢性腎衰；心血管保護(hù)

[中圖分類號(hào)] R692 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）15-0084-03

慢性腎功能衰竭簡稱慢性腎衰，其終末期又稱尿毒癥。慢性腎衰的患者可出現(xiàn)多個(gè)系統(tǒng)的損害，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率也顯著增加[1]，可能與慢性腎衰患者可出現(xiàn)脂代謝異常、高血壓、炎癥、氧化應(yīng)激、貧血、內(nèi)皮功能紊亂等多種因素有關(guān)。而脂質(zhì)代謝異常在慢性腎衰患者發(fā)生心血管疾病過程中發(fā)揮重要的作用。臨床上對(duì)慢性腎衰的患者進(jìn)行調(diào)血脂、降低心血管疾病發(fā)病率的研究逐漸增多。辛伐他汀是他汀類（statin）的調(diào)血脂藥物，是臨床常用的調(diào)血脂藥物[2]。依折麥布是膽固醇抑制吸收劑，與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，可作為其他降脂治療的輔助療法[3]。目前聯(lián)合辛伐他汀和依折麥布調(diào)節(jié)慢性腎衰患者血脂水平的研究還比較少。本研究采用安慰劑對(duì)照的方法，對(duì)辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)慢性腎衰患者血脂的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年3月～2009年3月在我院診斷為慢性腎衰的非透析患者110例，其中高血壓腎小動(dòng)脈硬化38例，糖尿病腎病23例，慢性腎小球腎炎25例，慢性間質(zhì)性腎病24例。入組標(biāo)準(zhǔn)符合以下條件：有慢性腎病病史；非透析治療；肌酐升高：男性：≥1.7 mg/dL （150 μmol/L），女性：≥1.5 mg/dL （130 μmol/L）；年齡≥40歲；無心肌梗死或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建病史；不確定性：低密度脂蛋白膽固醇降低治療無明確適應(yīng)證或禁忌證。其中，男58例，女52例，平均年齡（62.9±14.8）歲。入選患者均未接受他汀類降脂藥治療，且除外急慢性肝病、肝功酶學(xué)升高、心肌酶學(xué)升高、肌病、腫瘤、甲狀腺疾病。將患者隨機(jī)分為辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組（S/E）、對(duì)照組（P）各55 例，兩組在年齡、性別和原發(fā)病等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P > 0.05）。見表1。

1.2 治療方法

辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組（S/E）每天口服辛伐他汀（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058534，規(guī)格：10 片/板/盒）20 mg，依折麥布（新加坡 MSP SINGAPORE COMPANY LLC，注冊(cè)證號(hào)：H20110326，規(guī)格：10 mg）10 mg。對(duì)照組給予安慰劑每天辛伐他汀（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058534，規(guī)格：10 片/板/盒）20 mg口服。

1.3 評(píng)價(jià)方法

治療并隨訪3年，觀察患者血脂的變化情況，安全性指標(biāo)包括肝酶、肌酶、肌病等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)。兩組安全性比較采用Fisher精確概率法。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組血脂各項(xiàng)觀察指標(biāo)變化

兩組治療前后血脂均有好轉(zhuǎn)，但聯(lián)合組總膽固醇和低密度脂蛋白下降的幅度顯著大于對(duì)照組（P < 0.05）。

2.2兩組安全性比較

見表3。兩組安全性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3討論

慢性腎功能衰竭簡稱慢性腎衰，其終末期又稱尿毒癥，可由各種病因引起，主要是慢性腎炎，其次是腎盂腎炎、高血壓、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病等[4]。我國每年死于尿毒癥者約占人口的萬分之一，原發(fā)病多發(fā)生在青少年，終末期尿毒癥多見于壯年，因而給家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。

大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)業(yè)已證實(shí)降低膽固醇水平可降低冠心病事件的發(fā)生率，LDL-C水平與冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)正相關(guān)，即當(dāng)LDL-C = 40 mg/dL時(shí)，冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.0。 在此基礎(chǔ)上，LDL-C水平每變化 30 mg/dL，冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)亦相應(yīng)改變 30%。從早期的4S、HPS到ATOZ、SPARCL等，一項(xiàng)又一項(xiàng)大規(guī)模具有里程碑意義的循證研究顯示，他汀類藥物良好的調(diào)脂及調(diào)脂以外的心血管保護(hù)作用，能顯著降低包括冠心病、糖尿病、腦卒中、外周血管病等在內(nèi)的主要終點(diǎn)和替代終點(diǎn)的發(fā)生率[5]。慢性腎臟疾病（CKD）的預(yù)后也與 “心血管疾病”絕對(duì)高危險(xiǎn)性有關(guān)，隨著慢性腎衰的進(jìn)展，臨床上多合并嚴(yán)重的急性心梗、心衰、心源性猝死、腦卒中。而慢性腎衰患者中心血管疾病不典型，大部分屬非動(dòng)脈粥樣硬化性病變，流行病學(xué)關(guān)聯(lián)分析顯示膽固醇與這些心血管疾病相關(guān)性不確定，正因?yàn)閷?duì)CKD患者降脂治療的安全性不確定，而且對(duì)大血管事件的影響不確定，所以既往試驗(yàn)研究往往篩除了CKD患者，目前他汀干預(yù)慢性腎臟疾病證實(shí)有效性和安全性直接的隨機(jī)試驗(yàn)還很少。透析患者的死亡原因除外感染、癌癥及不明原因的死亡，急性心梗、心臟驟停、其他心臟病、腦卒中僅占48.7%。CKD中動(dòng)脈粥樣硬化不典型[6]。有研究顯示血液透析患者總膽固醇和全因死亡率：總膽固醇水平在（5.3～6.5） mmol/L之間死亡風(fēng)險(xiǎn)最低，而隨著總膽固醇水平的升高和降低，死亡風(fēng)險(xiǎn)均升高，尤其當(dāng)總膽固醇水平降低至2.6 mmol/L 以下時(shí)，全因死亡率顯著升高，呈U曲線改變。

國內(nèi)外血脂治療指南對(duì)冠心病和/或糖尿病患者制定了一致的目標(biāo)，即LDL-C是降脂治療的首選目標(biāo)，而且低一些更好。對(duì)于高危患者，即冠心病或冠心病等危癥（如糖尿病）患者，國內(nèi)外所有指南推薦的LDL-C治療目標(biāo)均為<100 mg/dL；針對(duì)極高危患者，即急性冠脈綜合征或冠心病合并糖尿病患者， 2004年 ATP III 更新指南和2007 年EASD 指南推薦的LDL-C的治療目標(biāo)均為<70 mg/dL，這一治療目標(biāo)是可選的或可行的。而2007年 ESC指南和2007年中國成人血脂異常防治指南推薦的LDL-C治療目標(biāo)均為<80 mg/dL，并且中國指南明確指出極高危患者LDL-C<80 mg/dL是必須達(dá)到的治療目標(biāo)。

他汀類藥物的降脂療效非常明確，他汀類藥物的大部分療效來自于初始劑量，需要依靠增加劑量來提高療效，他汀類劑量每增加一倍，只能帶來額外“6%”的LDL-C降幅，即存在所謂的他汀類藥物的“6規(guī)則”。

他汀類藥物的療效具有劑量依賴性，要達(dá)到最大的LDL-C降低效果需要大劑量他汀進(jìn)行治療。然而，大劑量他汀治療會(huì)導(dǎo)致安全性風(fēng)險(xiǎn)的明顯提高，比如肝酶水平的明顯升高。研究顯示相當(dāng)多患者在應(yīng)用中高劑量的他汀類藥物后，其肝酶水平超過了正常上限的3倍以上。因此，由于不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的增加，他汀類藥物劑量倍增帶來的臨床獲益可能被進(jìn)一步高估。以阿托伐他汀為例，將劑量由40 mg增加至80 mg時(shí)，LDL-C從50%降至60%，而同時(shí)轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者比例由0.6%上升至2.3%。高劑量他汀類藥物的這種風(fēng)險(xiǎn)大大限制了其臨床應(yīng)用。因此，隨著他汀劑量的加倍，療效雖然每次僅增加“6%”，但不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)卻成倍地增加。

CHD患者應(yīng)用他汀類抑制膽固醇合成，導(dǎo)致腸道反應(yīng)性膽固醇吸收增加。依折麥布是第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑類的降脂藥物[7]。它具有獨(dú)特的作用機(jī)制，與他汀類藥物的作用機(jī)制互補(bǔ)。作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（Apo B）。與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，可作為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），或在其他降脂治療無效時(shí)用于降低慢性腎衰患者的TC和LDL-C水平。

在本研究中，聯(lián)合組和對(duì)照組治療后血脂水平均有顯著改善，而聯(lián)合組的總膽固醇和低密度脂蛋白下降幅度顯著大于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組安全性比較，發(fā)生肌炎、肝炎、膽結(jié)石并發(fā)癥、胰腺炎的比例沒有差異，說明聯(lián)合使用辛伐他汀和依折麥布降脂治療，不會(huì)增加患者風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，聯(lián)合辛伐他汀和依折麥布可以降低慢性腎衰患者的總膽固醇和低密度脂蛋白，并且不增加患者的不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2013-04-08）