奧扎格雷鈉對急性腦梗死患者血清基質金屬蛋白酶9、一氧化氮及一氧化氮合酶的影響

[摘要] 目的 評價奧扎格雷鈉對急性腦梗死患者神經功能缺損程度、感覺和運動障礙評分、血清基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、一氧化氮（NO）及一氧化氮合酶（NOS）的影響。 方法 110例急性腦梗死患者分成觀察組和對照組。對照組給予常規治療，觀察組在常規治療的基礎上加用奧扎格雷鈉。 結果 治療2周時，觀察組神經功能缺損程度評分為（9.52±4.76）分低于對照組（12.85±5.41）分，差異有統計學意義（P < 0.01）。治療2周時，觀察組感覺積分、運動積分為（29.47±7.83）分、（68.43±18.71）分均高于對照組（24.19±6.42）分、（59.14±17.92）分，差異有統計學意義（P < 0.01）。治療2周時，觀察組血清MMP-9水平為（66.57±18.27） ng/mL均低于對照組（79.18±19.02）ng/mL，差異有統計學意義（P < 0.01）。治療2周時，觀察組血清 NO、NOS分別為（38.56±8.95）U/mL、（18.73±4.72）μmol/L均低于對照組 （59.17±10.46）U/mL、（31.54±6.81）μmol/L，差異有統計學意義（P < 0.01）。 結論 奧扎格雷鈉可以明顯改善患者的神經功能缺損程度評分、感覺積分及運動積分。奧扎格雷鈉可以明顯改善急性腦梗死患者的血清 MMP-9水平，并可能通過降低缺血灶中 NO 含量和 NOS 活性，以發揮神經血管的保護作用，并促進神經功能恢復。

[關鍵詞] 奧扎格雷鈉；急性腦梗死；基質金屬蛋白酶9；一氧化氮；一氧化氮合酶

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）34-0063-03

Effect of ozagrel sodium on serum matrix metalloproteinase 9，nitric oxide and nitric oxide synthase in patients with acute cerebral infarction

LU Xudong1 LIU Gailing1 TANG Guanmin2

1.Department of Neurology， Zhengjiang Armed Police Hospital， Jiaxing 314000， China；2. Vasculocardiology Department，Jiaxing First Hospital， Jiaxing 314001， China

[Abstract] Objective To evaluate the effect of ozagrel sodium intervention of sensory and motor nerve function defect degree， obstacle score， serum matrix metalloproteinase 9 （MMP-9）， nitric oxide （NO） and nitric oxide synthase （NOS） in patients with acute cerebral infarction. Methods A total of 110 cases of acute cerebral infarction were divided into observation group and control group. The control group was given conventional treatment while the observation group was given the conventional therapy combined with sodium ozagrel treatment. Results Two weeks after treatment， the degree of neurological deficit score， the observation group was （9.52 ± 4.76） scores lower than that of the control group （12.85 ± 5.41） scores， the difference was statistically significant （P < 0.01）. Two weeks after treatment， sensory integration， integration of motion， the observation group was （29.47 ± 7.83） scores， （68.43 ± 18.71） scores， were higher than those of the control group （24.19 ± 6.42） scores， （59.14 ± 17.92） scores， the difference was statistically significant （P < 0.01）. 2 weeks after treatment， the serum level of MMP-9， the observation group was （66.57 ± 18.27） ng/mL were lower than that of the control group （79.18±19.02） ng/mL， the difference was statistically significant （P < 0.01）. 2 weeks after treatment， serum NO， NOS of the observation group were （38.56 ± 8.95） U/mL， （18.73 ± 4.72） μmol/L， were lower than those of the control group （59.17 ± 10.46） U/mL， （31.54 ± 6.81） μmol/L， the difference was statistically significant （P < 0.01）. Conclusion Ozagrel sodium can significantly improve the neurologic impairment score， feel the integral and integral of motion， in patients with acute cerebral infarction. Ozagrel sodium can significantly improve the level of serum MMP-9 in patients with acute cerebral infarction. And possibly by decreasing NO content and NOS activity in focal ischemia， in order to protect the role of the nerves and blood vessels， and promote the recovery of neurological function.

[Key words] Sodium ozagrel；Acute cerebral infarction；Matrix metalloproteinase 9；Nitric oxide；Nitric oxide synthase

急性腦梗死是神經內科高發病率、高致殘率、高致死率疾病[1]。有文獻報道[2]，應用奧扎格雷鈉可有效改善急性腦梗死患者的神經功能，并很好的抑制患者血栓的生成。但是，目前有關奧扎格雷鈉治療急性腦梗死患者的機制報道較少。許多實驗研究表明，一氧化氮（NO）在急性腦梗死后的病理生理作用既有神經保護作用，又有神經損傷作用，而一氧化氮合酶（NOS）是NO生物合成的關鍵因素。此外，血清基質金屬蛋白酶9（MMP-9）也參與了腦梗死的發病過程，可用來做判斷患者病情嚴重的預測指標。為此，本研究觀察了奧扎格雷鈉對急性腦梗死患者神經功能缺損程度、感覺和運動障礙評分、血清MMP-9、NO及NOS的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3月～2013年3月在武警浙江省總隊醫院神經內科就診的急性腦梗死的患者110例為研究對象，年齡60～78歲，經過倫理委員會批準及患者知情同意后，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組。觀察組55例（男30例，女25例），初次發病，美國國立衛生研究院神經功能缺損評分（NIHSS） 4～20 分，年齡（68.4±4.6）歲。對照組55例（男29例，女26例），初次發病，美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS） 4～20 分，年齡（58.7±4.2）歲。兩組患者性別、發病情況、NIHSS評分、年齡等一般資料比較差異不顯著（P > 0.05），具有可比性。入選標準[3]：①符合全國第四屆腦血管病學術會議制定標準[4]，并經頭顱CT證實。②60歲<發病年齡<80歲，均為首次發病且既往無神經功能障礙，不影響本次神經功能評分者。③發病48 h以內，肢體癱瘓較明顯者。排除標準：伴有明顯心、肺、肝、腎功能損害的患者。

1.2 治療方法

①對照組：給予阿司匹林腸溶片、抗血小板聚集、抗凝、調整血壓、預防并發癥等腦梗死常規方式治療。②觀察組：在對照組用藥方式的基礎上，加用注射用奧扎格雷鈉（揚子江藥業集團，國藥準字H20065861），80 mg/次，2次/d，靜脈滴注，連用2周。

1.3觀察指標

血清MMP-9的檢測[5]：兩組均抽取靜脈血，分離血清，采用酶聯免疫吸附方法檢測，MMP-9水平以ng/mL表示。NO 含量和 NOS 活性檢測[6]：兩組均采集靜脈血，分離血清，采用南京建成生物工程研究所提供的 NO 含量和 NOS活性測試盒檢測，操作步驟按試劑盒說明書進行，NO 含量以 U/mL 表示，NOS 活性以 μmol/L 表示。

1.4 療效評定

參考文獻[7，8]擬定標準：神經功能缺損評分采用《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》（全國第四屆腦血管學術會議）評定。應用改進 Fugl-Meyer 及 Lindmark 評價法對患者的感覺與運動功能評分進行評價。

1.5 統計學處理

本組數據采用SPSS 13.0統計學軟件進行分析處理。組間比較，采用χ2檢驗或t檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組患者神經功能缺損程度評分的比較

治療2周時，觀察組神經功能缺損程度評分為（9.52±4.76）分低于對照組神經功能缺損程度評分（12.85±5.41）分，差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

表1 兩組患者神經功能缺損程度評分的比較（x±s，分）

注：與同組治療前相比，*P<0.01

2.2兩組患者感覺和運動障礙評分的比較

治療2周時，觀察組感覺積分為（29.47±7.83）分高于對照組感覺積分（24.19±6.42）分，差異有統計學意義（P < 0.01），見表2。治療2周時，觀察組運動積分為（68.43±18.71）分高于對照組運動積分（59.14±17.92）分，差異有統計學意義（P < 0.01），見表2。

表2 兩組感覺和運動障礙評分的比較（x±s，分）

注：與同組治療前相比，*P < 0.01

2.3 兩組患者血清 MMP-9水平含量的比較

治療2周時，觀察組血清 MMP-9水平為（66.57±18.27）ng/mL，低于對照組血清MMP-9 水平（79.18±19.02）ng/mL，差異有統計學意義（P < 0.01），見表3。

表3 兩組患者血清 MMP-9水平含量的比較（x±s，ng/mL）

注：與同組治療前相比，*P < 0.01

2.4 兩組患者血清 NO 含量和 NOS 活性的比較

治療2周時，觀察組血清NO含量為（38.56±8.95）U/mL低于對照組血清NO含量（59.17±10.46）U/mL，差異有統計學意義（P<0.01），見表4。治療2周時，觀察組血清NOS為（18.73±4.72）μmol/L低于對照組NOS（31.54±6.81）μmol/L，差異有統計學意義（P < 0.01），見表4。

3討論

奧扎格雷鈉是一種血栓素A2合成酶抑制劑，能抑制血栓素A2生成，具有抗血小板聚積和擴張血管作用，其用于治療急性腦梗死患者療效顯著[9]。蘇觀湛等[10]將廣東省興寧市人民醫院收治的120例急性腦梗死患者隨機分為兩組，對照組給予阿司匹林、依達拉奉及血栓通治療，實驗組在治療組患者用藥基礎上，給予奧扎格雷鈉治療，以探討奧扎格雷鈉治療急性腦梗死的臨床療效及安全性，結論顯示，應用奧扎格雷鈉可有效改善急性腦梗死患者的神經功能、并能很好的抑制血栓生成。治療2周時兩組急性腦梗死患者的神經功能缺損程度評分、感覺積分及運動積分均明顯改善。其中，觀察組神經功能缺損程度評分（9.52±4.76）分低于對照組神經功能缺損程度評分（12.85±5.41）分，差異顯著。觀察組感覺積分（29.47±7.83）分高于對照組感覺積分（24.19±6.42）分，差異顯著。治療2周時，觀察組運動積分（68.43±18.71）分高于對照組運動積分（59.14±17.92）分，差異顯著。提示奧扎格雷鈉用于治療急性腦梗死患者療效可靠，可以明顯改善患者的神經功能缺損程度評分、感覺積分及運動積分。

MMP-9 是膠原酶，可降解細胞外基質中的Ⅳ型膠原，其參與了腦梗死的發病過程，病理情況下可導致基底膜、血腦屏障被破壞[11]。有研究認為[12]，血清MMP-9參與了老年急性腦梗死的發生發展，可用來做判斷患者病情嚴重的預測指標。黨穎徐等[13]的研究也認為，監測急性腦梗死患者血清MMP-9水平，對了解患者病情嚴重程度和預后評估具有一定的臨床價值。李慧明[14]選擇126例急性腦梗死患者為觀察組，選擇同期體檢的80例健康者為對照組，并比較2組患者血清MMP-9、IL-18水平，探討血清MMP-9及白介素18（IL-18）在急性腦梗死患者的表達及與預后的關系，結果顯示，急性腦梗死血清MMP-9及IL-18水平顯著升高，且與患者病情嚴重程度相關。本研究表明，治療2周時兩組血清 MMP-9水平均明顯下降，而且觀察組血清 MMP-9水平要明顯低于對照組血清 MMP-9 水平，差異顯著。提示奧扎格雷鈉可以明顯改善急性腦梗死患者的血清 MMP-9水平。

急性腦梗死患者的病理生理機制復雜，其中 NO 和 NOS 是腦缺血神經損傷的關鍵因素之一[15]。NO 是機體內重要的信使分子和效應分子，為神經傳遞、血管舒張、神經功能內源性介質[16]。NOS是 NO 生物合成限速酶，其在腦缺血中發揮著神經元保護和神經毒性雙重作用[17]。林孟戈等[18]分別應用乳膠增強散射比濁法和分光光度法對183例急性腦梗死患者血漿hs-CRP、NO和NOS水平進行測定，并與56例健康對照和32例腔隙性腦梗死患者的血漿hs-CRP、NO和NOS水平進行比較，結果表明，急性腦梗死患者血漿hs-CRP、NO和NOS水平均顯著升高，并認為血漿hs-CRP、NO和NOS水平與腦梗死嚴重程度密切相關。本研究表明，治療2周時，兩組急性腦梗死患者的血清 NO 含量及NOS活性均明顯下降。而且，此時觀察組血清 NO 含量及NOS活性要明顯低于對照組，差異顯著。提示NO 和 NOS 在急性腦梗死患者的發生發展中起著重要的作用，奧扎格雷鈉可能通過降低缺血灶中 NO 含量和 NOS 活性，以發揮神經血管的保護作用，并促進神經功能恢復。

[參考文獻]

[1] 曹秀梅，應風博. 依達拉奉、長春西汀、疏血通聯合治療急性腦梗死的臨床療效及對血液流變學的影響[J]. 中國老年學雜志，2012，32（20）：4515-4516.

[2] 陳景紅，李娜，高俊淑，等. 老年急性腦梗死患者血清血管內皮生長因子和S100-β蛋白水平動態變化的臨床評價[J]. 中國老年學雜志，2013，33（4）：903-904.

[3] 續軍，張衛平. 依達拉奉注射液治療急性腦梗死53例臨床療效觀察[J]. 實用醫技雜志，2012，19（2）：183-184.

[4] 中華神經科學會. 各類腦血管疾病診斷要點[J]. 中華神經科雜志，1996，29（6）：379-380.

[5] 沈偉俊，江煥新，廖頌明. 依達拉奉對急性腦梗死患者血清基質金屬蛋白酶9表達的影響[J]. 中國現代醫生，2011，49（27）：70-71.

[6] 劉昌云，陳枝挺，黃華品. 丁苯酞注射液對急性腦梗死患者血清NO和NOS表達及臨床療效的影響[J]. 中國老年學雜志，2013，33（14）：3448-3449.

[7] 張柳，朱霞. 60例腦梗死偏癱并發抑郁癥患者心理治療的研究[J]. 中國現代醫生，2010，48（6）：40-41.

[8] 陳彥柳，周開斌. 中藥聯合穴位注射治療腦中風后偏側感覺障礙的臨床療效分析[J]. 中國醫藥導報，2012，9（25）：123-124，129.

[9] 李春娥. 奧扎格雷鈉治療急性腦梗死療效及對凝血功能影響的觀察[J]. 中國現代藥物應用，2012，6（2）：82-83.

[10] 蘇觀湛，黃麗芬. 奧扎格雷鈉治療急性腦梗死120例臨床分析[J]. 中國醫藥指南，2013，11（10）：647-647.

[11] 王霖. 依達拉奉治療急性腦梗死的臨床觀察[J]. 海峽藥學，2010，22（6）：183-184.

[12] 陳曉燕. 老年急性腦梗死血清MMP-9和CRP的變化及其與病情的關系[J]. 中國現代醫生，2012，50（11）：80-81.

[13] 黨穎徐，宗麗芳，李英. 急性腦梗死患者治療前后血清IL-18MMP-9和hs-CRP檢測臨床意義[J]. 中國實用神經疾病雜志，2013，16（11）：39-41.

[14] 李慧明. 血清基質蛋白酶9和白介素18在急性腦梗死患者的表達及與預后的關系[J]. 中國實用神經疾病雜志，2013，16（11）：13-15.

[15] Stoyanova II，Lazarov NE. Localization of nitric oxide synthase in rat trigeminal primary afferent neurons using NADPH-diaphorase histochemistry[J]. J Mol Histol. 2005，36（3）：187-193.

[16] Zhuang P，Ji H，Zhang YH，et al. ZJM-289， a novel nitric oxide donor， alleviates the cerebral ischaemic-reperfusion injury in rats[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol，2010，37（3）：e121- e127.

[17] Ellul J，Markoula S，Marousi S，et al. Association of endothelial nitric oxide synthase polymorphism G894T with functional outcome in acute stroke patients[J]. Neurol Res，2011，33（8）：835-840.

[18] 林孟戈，劉晨，李智文. 急性腦梗死患者血漿超敏C-反應蛋白、一氧化氮及一氧化氮合酶水平的變化及其相關性[J]. 山西醫科大學學報，2011，42（2）：141-144.

（收稿日期：2013-09-16）