IL—6在急性胰腺炎中與肝功能損害的關系

[摘要] 目的 觀察急性胰腺炎肝損害患者血漿中IL-6、ALT、AST含量變化，探討IL-6在肝損害發生、發展中的臨床意義。方法 選取非膽源性急性胰腺炎合并肝功能損害患者71例，按CT分級分為輕型組、重癥組，健康成人30例做為對照組。采用放射免疫學法及化學發光法檢測其血漿中IL-6、ALT、AST含量變化，進行統計學分析。 結果 輕型胰腺炎和重型胰腺炎血漿中IL-6、ALT、AST含量檢測值均高于對照組，重型胰腺炎高于輕型胰腺炎，均有統計學意義。結論 IL-6從加速肝細胞凋亡，擴大肝臟炎癥反應，破壞肝血管微循環等諸多方面導致肝臟功能受損，加重胰腺炎的病情。

[關鍵詞] 非膽源性急性胰腺炎；肝功能損害；IL-6；ALT；AST

[中圖分類號] R576 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2013）34-0150-02

Relationship of IL-6 in the acute pancreatitis with hepatic function damage WANG Jing MENG Xianmei REN Limei

Digestive Department，the Second Hospital Affiliated to Baotou Medical College， Inner Mongolia Autonomous Region， Baotou 014030， China

[Abstract] Objective To observe the content change of IL-6， ALT， AST and to investigate the relationship between IL-6 and the hepatic function damage. Methods Selected 71 cases of non-biliary acute pancreatitis with hepatic lesion patients， according to CT grading divided into the mild acute pancreatitis group（MAP） and severe acute pancreatitis group（SAP）， selected 30 cases of healthy adults as the control group. By using radioimmunoassay and chemiluminescence， tested content changes of IL-6， ALT， AST， then statistical analysis was conducted. Results IL-6， ALT， AST of MAP and SAP plasma IL-6， ALT， AST， were higher than those in the control group， all had statistical significance. Conclusion IL-6 through accelerating hepatic cell apoptosis， expanding inflammation response to damage hepatic microcirculation， aggravate the disease of pancreatitis.

[Key words] Non-biliary acute pancreatitis； Hepatic function damage； IL-6； ALT； AST

肝臟是腹部的過濾器官，胰腺血液回流由門靜脈經肝臟代謝處理后進入心臟，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）時，大量的細胞因子及炎癥介質由胰腺產生，隨血流入肝，導致肝臟功能下降；且氧自由基和腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（ILs）、內毒素、白三烯（LTs）、前列腺素（PG）、一氧化氮（NO）等大量炎癥性細胞因子被激活的Kupffer細胞產生，并大量釋放，隨之被釋放的細胞因子，產生炎癥放大效應，加重心、肝、肺等多臟器在胰腺炎發病時的損害。肝臟細胞受到上述炎癥細胞因子的攻擊，使得肝細胞水腫、損傷細胞核和細胞器，線粒體及溶酶體被破壞，改變細胞膜通透性，谷氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶逸出細胞，促使血液中谷氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶增加。故我們研究了細胞因子IL-6在急性胰腺炎中與AST和ALT的關系。

1資料與方法

1.1 臨床資料

依據2007年全國胰腺會議確定的AP診療指南中的AP診斷標準[1]。選擇2010年1月～2012年11月我院治療的非膽源性急性胰腺炎合并肝功能損害患者71例。其中男38例，女33例，年齡29～82歲，平均（51.3±14.2）歲，另選擇來我院體檢的健康成人30例為對照組。入選的病例均應用CT分級行AP的臨床分級診斷（胰腺炎輕癥、重癥診斷）。

1.2方法

①入選患者于入院后次日清晨進行血常規、血生化、血氣分析、血尿淀粉酶、胸片、心電圖、全腹CT等常規檢查。確診胰腺炎后24 h抽血測IL-6。②IL-6檢測方法：清晨空腹采集胰腺炎患者及健康對照組志愿者肘靜脈血2 mL，3500 r/min，離心10 min，通過放射免疫法檢測，儀器和試劑盒為美國亞培公司生產的i2000系列及其原裝試劑盒。

1.3觀察指標

觀察MAP組、SAP組及健康對照組之間IL-6、ALT、AST水平變化情況，并比較分析。

1.4統計學處理

各組結果均采用均數±標準差（x±s）表示，統計學分析應用SPSS 12.0統計軟件，各組間經SNK-q檢驗比較，以 P < 0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

結果顯示MAP組、SAP組血漿中IL-6 、ALT、AST含量檢測值均高于對照組，且SAP組高于MAP組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

3 討論

正常生理功能時，肝臟可見適量的肝細胞凋亡，一旦肝細胞凋亡過量，則會導致肝功能異常。肝臟是代謝的主要器官，含酶量豐富，當肝細胞受損時，細胞內的ALT、AST釋放入血，使得血清中二者含量增高，故臨床上常采用ALT、AST的檢測作為反應肝損害的指標，在正常肝細胞中，非線粒體中的ALT和線粒體中的AST含量都很低，急性胰腺炎時，大量炎癥因子損傷肝細胞，使肝細胞膜通透性增高，線粒體破壞，ALT和AST釋放入血，血清ALT與AST酶活性增高，因此本研究選取ALT或AST的異常升高作為檢測肝損害的臨床指標。本研究結果顯示，非膽源性急性胰腺炎合并肝功能損害時，MAP組血清IL-6、ALT及AST水平明顯高于正常對照組， SAP患者血清IL-6、ALT及AST水平升高比MAP明顯，說明從疾病初始時，IL-6就參與了急性胰腺炎的肝細胞損害過程，具體作用機制及升高原因如下。

AP早期釋放大量炎癥介質、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（IL-1、IL-6、IL-18）等，尤其是肝細胞TNF-α mRNA轉錄水平高度表達所造成的網絡效應，可能是導致肝功能損害的重要機制[2]。受內毒素、IL-1和TNF-α刺激時，IL-6可由多種細胞產生，包括單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞、纖維母細胞、平滑肌細胞。Fas抗原配體被 IL-6及其他相關因子誘導生成[3]。Fas蛋白屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，N端在膜外，C端在膜內，跨膜區由17個AA組成，胞內區為145個AA，其中70個AA序列保守性強，在細胞凋亡的過程中發揮信號傳導的作用，稱為死亡結構域（death domain，DD）。Kupffer細胞是通過合成包括FasL在內的細胞因子而引起肝損傷的。FasL單獨作用于肝細胞能降低肝細胞活性，明顯增加肝細胞凋亡數目，Fas抗原配體是Fas天然配體，二者相結合，可死亡誘導信號復合物形成，并增加p38促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）的磷酸化和天冬氨酸特異酶切的半胱氨酸蛋白酶3的裂解， MAPK和Caspase-3的信號途徑被激活，從而啟動凋亡系統[4]，加速肝細胞凋亡，細胞凋亡數量驟加，導致大量肝細胞壞死，引發肝損害。IL-6和IL-1共同作用，使得B細胞分化，并產生抗體。IL-1可分為α和β兩種類型，在AP時，在內毒素應激下，Kupffer細胞能產生IL-lβ，黏附分子被IL-1β誘導大量產生，促使中性粒細胞被激活，并黏附脫顆粒，肝細胞在IL-1β的刺激下，合成大量細胞因子，促使中性粒細胞化學趨化因子（CINC）大量生成，使肝細胞內大量積聚中性粒細胞，并促進中性粒細胞釋放彈性蛋白酶、氧自由基和蛋白水解酶，造成肝細胞損傷[5]。IL-1增多與急性胰腺炎時肝細胞受損關系密切，如將Kupffer細胞活性抑制，使炎癥性細胞因子IL-1、TNF-α等生成明顯減少，可明顯減輕肝細胞損害。加速CRP在肝細胞內合成，炎癥反應和毒性作用被進一步催化和放大，造成肝細胞的損害[6]。IL-6與TNF-α協同作用于廣泛的微血管系統，導致肝血管內血栓形成，肝組織低灌注、微循環障礙，引發肝細胞廣泛缺血、壞死[7]。IL-6是肝病過程中主要的促炎因子[8]，IL-6可延遲中性粒細胞凋亡，保持大量PMN的存活及其產生氧自由基的能力。中性粒細胞及肝臟Kupffer細胞激活釋放的大量氧自由基（OFR）可使肝細胞發生強烈的脂質過氧化反應，肝竇內皮細胞損傷，肝細胞溶酶體、線粒體嚴重破壞，引起血漿中AST、ALT升高。IL-6可刺激肝細胞增生分泌膠原；也可促進α2-巨球蛋白的表達，抑制膠原酶活性，減少膠原蛋白降解，使肝臟膠原沉積，促進肝纖維化的形成，加重對肝臟的損害[9]。

綜上所述，IL-6從加速肝細胞凋亡、擴大肝臟炎癥反應、破壞肝血管微循環等諸多方面導致肝臟功能受損，使肝臟對細胞因子、炎性介質及體內毒素的清理能力降低，致病炎癥因子迅速進入血循環，加重其他組織器官的損傷，導致惡性循環[10]，加重胰腺炎的病情。

[參考文獻]

[1] 中華醫學會消化病學分會胰腺病學組.中國急性胰腺炎診治指南（草案）[J]. 現代消化及介入診療，2007，12（3）：206-208.

[2] Tiegs G. Celluar and cytokine-mediated mechanisms of inflammation and its modulation inimune-mediatcd live injury[J]. Z Gastroenterol，2007，45（1）：63-70.

[3] Yuan BS，Zhu RM，Braddock M，et al. Interleukin-18：A pro-inflammatory cytokine that plays an important role in acute pancreatitis[J]. Expert Opin Ther Targets，2007，11（2）：1261-1271.

[4] Gallagher SF，Peng Y，Haines K，et al. Fas/FasL play a central role in pancreatitis-induced hepatocyte apoptosis [J]. J Gastrointest Surg，2005，9（1）：467-474.

[5] 朱斌，孫家邦. 核因子κB及炎性介質與急性胰腺炎[J]. 中華肝膽外科雜志，2002，8（2）：126-128.

[6] Meldrum DR. Tumor necrosis factor in the heart[J]. Am J Physiol，1998，274（3 pt 2）：577-595.

[7] Kapadia S，Lee J，Torre-Amione G，et al. Tumor necrosis factor-α gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin administration[J]. J Clin Invest，1995，96（2）：1042-1052.

[8] 何云，趙翠萍. 利福昔明對慢性活動性肝炎和代償期肝硬化長遠性內毒素血癥及肝臟炎癥的影響[J]. 傳染病信息，2012，25（4）：220-221.

[9] 呂海燕，王沁，張曦. 腫瘤壞死因子α和白介素6及核因子κB在酒精性肝病患者血清中的表達及意義[J]. 中國全科醫學，2011，14（21）：2405-2407.

[10] 孫泉，朱人敏，張曉華，等. 急性胰腺炎并發肝損害的臨床分析[J]. 醫學研究生學報，2009，22（11）：1182-1184.

（收稿日期：2013-08-22）