干細胞在抗肝纖維化治療中的應用

【摘要】 干細胞是機體內具有自我更新和多向分化潛能的一類特殊細胞，是各種成熟細胞的起源細胞，具有修復受損組織或器官的生物學功能。肝纖維化是肝臟對各種不同致病因子引起的慢性炎癥、壞死或其他損傷的修復反應，其特征是肝臟廣泛纖維化和結節形成。據研究表明，不同來源的干細胞均可向可肝細胞轉化，具有可以促進肝組織再生，逆轉肝纖維化的作用。因此，干細胞移植作為新的治療途徑為肝纖維化患者提供了新的治療思路。本文就近年來對干細胞治療肝纖維方面的研究進展作一綜述。

【關鍵詞】 干細胞；肝纖維化

文章編號：1004-7484（2013）-12-7122-02

肝纖維化是各種致病因子所致正常肝結構被破壞，肝結節的再生和細胞外基質（ECM）過度沉積的病理過程。最近的研究成果顯示，干細胞可以減少肝纖維化，激活肝前體細胞（HPC），促進肝實質再生^[1]，可以在一定程度上可以逆轉和延緩肝纖維化并補充纖維化過程中損傷的肝細胞，為臨床終末期肝病治療提供新的思路。

1 干細胞

干細胞是一類具有自我更新、高度增生和多向分化的多潛能的細胞，根據其發生學來源和細胞發育階段不同，可將干細胞分為胚胎干細胞（embryonic stem cells，ESCs）和成體干細胞（adult stem cells，ASCs），而成體干細胞中的骨髓干細胞又可進一步分為骨髓間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）和造血干細胞（haematopoietic stem cells，HSCs）。

1.1 胚胎干細胞 胚胎干細胞具有自我復制、更新以及產生子代的能力，并能在原始未分化狀態無限繁殖，在特定條件下可分化為人體多種細胞類型，并可構建成任何類型的組織和器官。Martin Evans早在1970年就已從小鼠體內分離出胚胎干細胞，并在體外成功培養。但是由于倫理及安全性等問題，ESC在臨床應用中很受限。

1.2 成體干細胞 成體干細胞是指存在于各種組織和臟器中的未分化細胞，具有特定的優勢：①免疫原性低，避免免疫排斥反應；②成體干細胞的分化潛能相對比較局限，易誘導向特定的組織細胞分化，也可直接用于體內組織的原位修復；③獲取、分離、增殖較為容易，無倫理學問題，更易于臨床應用。故成體干細胞成為當前該領域主要的研究方向。用于治療肝臟疾病的成體干細胞主要為骨髓干細胞，而骨髓來源的MSC和HSC在獲取、分離、培養方面具有優勢，成為當前該領域主要的研究方向。

1.2.1 骨髓間充質干細胞 間充質干細胞一群中胚層來源的具有自我更新和多向分化潛能的多能干細胞，間充質干細胞遺傳背景穩定，可體外擴增成肝細胞、成骨細胞、成軟骨細胞、脂肪細胞和成肌細胞等。呂素莉^[2]等人通過四氯化碳誘導的肝纖維化動物模型研究表明，BMSC移植能抑制大鼠肝纖維化發展，部分逆轉肝纖維化進程，有效改善肝臟功能，為臨床自體BMSC移植治療肝臟疾病提供了實驗基礎。臨床研究顯示，將骨髓間充質干細胞移植入受損的肝臟后，可以改善肝臟的微環境，在一定程度上預防肝纖維化的發生^[3]。以上表明，間充質細胞會非常適合治療肝臟疾病涉及的纖維化。

1.2.2 造血干細胞 目前研究認為造血干細胞具有自我更新能力，極高的增殖潛能和分化為各系血細胞潛能的組織特異性干細胞，不僅能分化為血液系統細胞，HSC在適當的條件下也能分化成其他非造血組織細胞，如腎臟細胞、肝臟細胞、肺泡細胞等。自體骨髓干細胞（BMSC，包含HSC和MSC）作為一種肝干細胞已用于臨床，目前常用的移植方法是經股動脈穿刺插管于肝固有動脈并造影，觀察肝內血管情況及有無占位性病變。有研究表明將自體骨髓干細胞從肝動脈注射入患者體內，移植后檢測體內白蛋白水平升高，Child-Pugh評分改善?？梢姽撬韪杉毎浦部稍谝欢ǔ潭壬鲜垢斡不颊吒喂δ芑謴停岣吡嘶颊呱媛剩壳皩σ浦布毎隗w內的歸巢定植、分化過程，功能重建、具體療效仍然需要更深入的研究分析。

2 干細胞治療存在的問題

大量實驗表明干細胞在肝硬化的治療中可以減輕肝臟纖維化程。然而有研究表明骨髓干細胞能促進肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）的形成，而HSC具有瘢痕形成的功能。最近研究顯示，BMSCs移植入肝硬化小鼠體內，骨髓源性肝細胞不到肝組織細胞總數的0.006，而骨髓源性肝星狀細胞和肌成纖維細胞則分別高達68%和70%。以上研究提示我們在進行骨髓干細胞的臨床應用轉化時要做更深入的思考與研究。

3 結 論

大量實驗表明，功能肝樣細胞可以由不同源性干細胞定向分化而來，這就為臨床治療肝臟疾病提供了明確的實驗依據。但是，由于肝內微環境會影響干細胞的分化，使分化具有不確定性。我們需要進一步提高分離純化出高特異性干細胞的方法，進一步完善培養擴增干細胞并保持其特性的方法。在干細胞移植要求的細胞數量、活性以及移植途徑選擇等應用層面的進一步優化，并需進一步觀察研究應用遠期的安全性。干細胞治療對于肝纖維化的患者來說，既令人興奮也具有挑戰性，針對全球普遍存在的人供體器官嚴重缺乏和免疫排斥的問題，干細胞開辟一種新的研究思路。相信在不久的將來，隨著研究的不斷深入，干細胞必將在肝纖維化的治療中發揮更加重要的作用。

參考文獻

[1] Kallis YN，Robson AJ，Fallowfield JA，et al.Remodelling of extra-cellular matrix is a requirement for the hepatic progenitor cell response[J].Gut，2011，60（4）：525-533.

[2] 呂素莉，馬勇，丁體龍.骨髓間充質干細胞移植在肝纖維化治療中的應用[J].臨床肝膽病雜志，2012，11：0819-05.

[3] 沈克平，王海永，胡兵.上皮間質轉化分子機制研究進展[J].世界中西醫結合雜志，2011，（6）：81-89.