綜述慢性乙型肝炎應(yīng)用拉米夫定治療的療效和藥理

【摘要】 拉米夫定作為核苷類似物的抗病毒藥物，能夠有效抑制病毒DNA鏈的合成及延長(zhǎng)，從而抑制病毒的生成及復(fù)制，因此在慢性乙型肝炎病毒的治療中使用廣泛，并取得一定療效。拉米夫定已經(jīng)成為第一個(gè)獲得批準(zhǔn)的口服抗乙型肝炎病毒的藥物，有效推進(jìn)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程。筆者就近年來(lái)其在慢性乙型肝炎治療中的應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)研究，在大量參閱、整理，總結(jié)拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床資料的基礎(chǔ)上，對(duì)其治療效果及藥理作用進(jìn)行歸納，從而為其在臨床治療中的使用提供參考，現(xiàn)就這一研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎；拉米夫定；療效；藥理

文章編號(hào)：1004-7484（2013）-12-7529-02

慢性乙型肝炎是由HBV引起的世界性傳染性疾病，我國(guó)作為乙型肝炎的重災(zāi)區(qū)，人民群眾安全及健康受到嚴(yán)重威脅。乙型肝炎發(fā)病較緩，主要表現(xiàn)為亞臨床型及慢性型。其中慢性型乙型肝炎最為常見，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，因此臨床救治難度較大，臨床多采用高強(qiáng)度抗病毒藥物，拉米夫定作為抗病毒的有效藥物已經(jīng)成為慢性乙型肝炎治療的首選藥物，近年來(lái)，關(guān)于拉米夫定在慢性乙型肝炎治療應(yīng)用中的研究逐漸增加，對(duì)這些研究進(jìn)行總結(jié)分析，對(duì)更好的了解拉米夫定治療慢性乙型肝炎的療效及藥理作用有著重要作用。

1 慢性乙型肝炎臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

慢性乙型肝炎僅有1/3有肝損害臨床表現(xiàn)，主要通過(guò)母嬰、血液及性接觸傳播。臨床醫(yī)學(xué)判斷乙型肝炎主要通過(guò)生化學(xué)試驗(yàn)、臨床及輔助檢查等確診，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽(yáng)性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或者肝組織學(xué)檢查出現(xiàn)肝炎病變?yōu)槁砸倚透窝?sup>[1]。慢性乙型肝炎臨床癥狀主要由慢性活動(dòng)性肝炎及慢性遷延性肝炎，其中慢性活動(dòng)性肝炎主要由慢性遷延性肝炎發(fā)展來(lái)。慢性乙型肝炎患者肝部出現(xiàn)明顯的匯管區(qū)炎癥，淋巴細(xì)胞及少數(shù)巨噬細(xì)胞、漿細(xì)胞受到炎癥浸潤(rùn)，并聚集引起匯管區(qū)擴(kuò)大，對(duì)界板進(jìn)行破壞，繼發(fā)界面肝炎^[2]。界面肝炎及匯管區(qū)炎癥是慢性乙型肝炎病變活動(dòng)及進(jìn)展的特征性病變，小葉內(nèi)肝細(xì)胞出現(xiàn)變性、橋形壞死及融合性壞死等，且隨著患者病情的加重更加明顯，慢性乙型肝炎患者肝內(nèi)膠原沉積過(guò)度，從而導(dǎo)致纖維間隔及肝纖維化的形成，病情進(jìn)一步加重時(shí)，可導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)的紊亂，從而形成假小葉并發(fā)展為肝硬化^[3]。

免疫組織化學(xué)法檢測(cè)下可見患者肝細(xì)胞內(nèi)是否存在HBcAg表達(dá)或HBsAg，出現(xiàn)HBcAg胞膜型及胞漿型表達(dá)，同時(shí)HBsAg為胞膜型或者胞漿彌漫型則說(shuō)明HBV復(fù)制活躍，若出現(xiàn)HBcAg核型及HBsAg包涵體型則說(shuō)明肝細(xì)胞內(nèi)存在乙型肝炎病毒^[4]。

2 拉米夫定

拉米夫定是核苷類似物的抗病毒藥物，能夠有效抑制病毒DNA鏈的合成及延長(zhǎng)。臨床研究結(jié)果顯示拉米夫定能夠有效抑制體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的HBV病毒^[5]。拉米夫定中的拉米夫定三磷酸鹽在口服時(shí)滲入病毒DNA中，對(duì)病毒DNA的合成形成阻礙作用，同時(shí)拉米夫定三磷酸鹽不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝形成影響。臨床研究表明，拉米夫定三磷酸鹽在哺乳類動(dòng)物的使用中，對(duì)DNA聚合酶α和β抑制作用極弱，幾乎不會(huì)對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA含量產(chǎn)生任何影響，同時(shí)拉米夫定長(zhǎng)期使用可有效緩解肝臟壞死炎癥性的改變，從而對(duì)肝臟纖維化的進(jìn)一步發(fā)展形成阻礙作用^[6]。

3 拉米夫定在慢性乙型肝炎治療中應(yīng)用研究

鐘秋明^[7]在對(duì)48例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行研究時(shí)，將患者分為觀察組與參考組，觀察組患者采用拉米夫定治療，參考組患者采用通抗病毒保肝藥物治療，兩組患者均治療15個(gè)月后，觀察組患者尿常規(guī)、血常規(guī)、腎功、肝功、兩對(duì)半、凝血酶原時(shí)間、HBeAg、HBV-DNA均明顯高于參考組，觀察組患者治療總有效率為83.3%，參考組患者治療總有效率為41.7%，P<0.05，由此可知，拉米夫定在慢性乙型肝炎的治療中能夠降低轉(zhuǎn)氨酶水平，從而改善肝功能，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，對(duì)患者康復(fù)有著顯著效果。姚光弼^[8]為探討拉米夫定治療慢性乙型肝炎的效果及安全性，將429例患者依照3：1分為拉米夫定組和安慰劑組，均進(jìn)行12周的治療，結(jié)果拉米夫定組患者HBV DNA累計(jì)陰轉(zhuǎn)率（<1.6pg/ml）為92.2%，而安慰組僅為14.1%，數(shù)據(jù)比較由顯著差異。兩組患者停藥后，兩組患者HBV-DNA均出現(xiàn)持續(xù)性降低，兩組患者的HBeAg均有明顯所降低，而HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換率則變?yōu)?7.3%，與治療前ALT的水平存在著顯著的差異。非變異組與變異組患者停藥后3年時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為66.7%、42.2%，血清轉(zhuǎn)換率分別為61.1%、34.4%。由此可知，拉米夫定治療慢性乙型肝炎近期及遠(yuǎn)期治療效果顯著，能夠?qū)σ倚透窝撞《镜膹?fù)制進(jìn)行持續(xù)性抑制，同時(shí)有助于血清轉(zhuǎn)換，患者耐受力較好。李紅梅^[9]等在對(duì)58例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行觀察時(shí)，給予拉米夫定治療，患者eAg/抗-e血清轉(zhuǎn)換率為28.85%，ALT復(fù)常率為77.59%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率為40.38%，HBVDNA陰轉(zhuǎn)率為74.14%。治療時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，有65.12%患者出現(xiàn)反跣。由此可知，拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者的短期效果較好，然而療程延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致病毒耐藥的出現(xiàn)，影響藥物療效。近年來(lái)關(guān)于拉米夫定治療慢性乙型肝炎長(zhǎng)期療效的研究逐漸增加，拉米夫定能夠?qū)Σ《酒鸬揭种谱饔茫欢《咀儺惡髸?huì)出現(xiàn)較強(qiáng)耐藥性，從而降低了拉米夫定治療效果，因此一些臨床研究學(xué)者針對(duì)慢性乙型肝炎耐藥性治療進(jìn)行了研究。李燕^[10]在改變慢性乙型肝炎患者采用拉米夫定治療耐藥性研究時(shí)采用阿德福韋酯治療，將患者隨機(jī)分為觀察組與參考組，對(duì)照組患者停用拉米夫定治療，采用阿德福韋酯治療，觀察組患者則繼續(xù)服用拉米夫定，并在此基礎(chǔ)上同時(shí)采用阿德福韋酯治療，治療48周后，觀察組患者HBV—DNA陰轉(zhuǎn)率及ALT復(fù)常率分別為20（74.07%）、23（85.18%），參考組患者HBV—DNA陰轉(zhuǎn)率及ALT復(fù)常率分別為16（59.26%）、18（66.67%），觀察組治療效果明顯優(yōu)于參考組，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可知，拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)耐藥性時(shí)，采用阿德福韋酯聯(lián)合治療效果顯著，能夠改善藥物耐藥性，能夠?qū)MDD變異產(chǎn)生較強(qiáng)作用，促進(jìn)患者康復(fù)。

4 拉米夫定治療乙型肝炎藥理作用

拉米夫定進(jìn)入人體內(nèi)后生成拉米夫定三磷酸鹽，能夠參與乙型肝炎病毒聚合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，同時(shí)與脫氧胞嘧啶核苷酸進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，通過(guò)滲入病毒DNA連，組織其延伸及復(fù)制^[11]。拉米夫定能夠促使血清轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，可明顯改善肝臟壞死炎癥，組織肝臟纖維化的發(fā)展，起到良好效果，然而藥物長(zhǎng)期使用，患者會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥性，這是由于YMDD突然轉(zhuǎn)變?yōu)閅IDD或YVDD，從而導(dǎo)致藥物療效降低，目前關(guān)于突變發(fā)生機(jī)制尚不明確，然而可增加M204V對(duì)拉米夫定的耐藥性。臨床研究結(jié)果顯示，相較野生株HBV，單獨(dú)的M204V變異株對(duì)拉米夫定敏感度明顯降低，約為1/150，而發(fā)生L180M/M204V雙株病變對(duì)拉米夫定的敏感度降至1/80000^[12]。變異一般發(fā)生在拉米夫定治療6個(gè)月后，同時(shí)變異發(fā)生率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。對(duì)于出現(xiàn)耐藥的患者，若ATL及HBV-DNA水平相較治療前較低時(shí)，繼續(xù)采用拉米夫定治療，出現(xiàn)免疫抑制或無(wú)肝硬化基礎(chǔ)患者則停止拉米夫定治療，采用其他藥物單獨(dú)或聯(lián)合治療。

5 結(jié)束語(yǔ)

慢性乙型肝炎是進(jìn)展性損害疾病，臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)為在慢性乙型肝炎的治療中主要采用強(qiáng)抗病毒藥物，拉米夫定作為首個(gè)在臨床推廣使用的核苷類藥物，能夠有效抑制病毒復(fù)制，同時(shí)對(duì)肝臟無(wú)明顯毒副作用，因此具有顯著的臨床效果，然而拉米夫定在治療慢性乙型肝炎治療時(shí)，會(huì)導(dǎo)致較強(qiáng)耐藥性出現(xiàn)，導(dǎo)致藥物治療長(zhǎng)期療效較差，因此如何從根本上治療乙型肝炎病毒尚需醫(yī)療人員進(jìn)行進(jìn)一步研究。

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