ABC轉運蛋白與肝癌耐藥的相關研究進展

【關鍵詞】 ABC轉運蛋白；肝癌耐藥；研究進展

文章編號：1004-7484（2013）-12-7784-01

近年來許多研究表明肝癌的耐藥可能與ATP結合（ABC）轉運蛋白機制有關。因而了解ABC轉運蛋白表達的調節和功能是非常必要的。

1 ABC轉運蛋白

ABC轉運蛋白屬于ATP結合盒（ATP-binding cassette，ABC）轉運超家族成員。ATP結合轉運蛋白是膜運輸蛋白最大的之一，這些蛋白質利用一對腺苷ATP排出特定的分子化合物或轉移他們從膜內到膜外，因此，他們負責不同基質的跨膜屏障，如金屬離子、糖、多肽、蛋白質、氨基酸和大量的疏水化合物和代謝產物。人類有49個ABC轉運蛋白基因，依據序列同源性和ATP結合的蛋白成分分為七個亞型。

ABC完整轉運蛋白包含兩個跨膜域（TM）和兩個核苷酸結合褶皺（NBFs）域或者作為半轉運體包含一個TM與NBFs。然而NBFs為ATP結合和水解產生運動力，NBFs為復合物的轉運建立途徑。

ABC轉運蛋白的主要作用是保護細胞不積累有毒化合物，因而這些蛋白質有能力排出藥物和減少細胞對藥物的敏感性，這說明了ABC轉運蛋白和耐藥間有密切關系。許多研究表明^[1]，耐藥分子基本與ABC轉運體有關。一些ABC轉運蛋白如多重耐藥1（ABCB1/MDR1/PGY1），多藥耐藥相關蛋白-1（ABCC1/MRP1），耐藥相關性蛋白-3（ABCC3/MRP3）與乳腺癌耐藥蛋白（ABCG2/BCRP/MXR）被發現。ABCB1表達^[2]主要在肝臟和血腦屏障，參與細胞保護。這些蛋白質具有廣泛的底物特異性和調控多種抗癌藥物，如阿霉素、秋水仙素、長春堿等。在肝癌中，ABCB1的表達不相同，可高或可低，甚至沒有表達。研究顯示^[3]，ABCB1的過分表達與肝癌侵襲性和生存期減少有關，ABCB1可作為肝癌外科切除術后病人預后標記。另一項研究表明^[4]，肝癌ABCB1的表達比非腫瘤性組織更低，也沒有與侵襲性腫瘤表型及生存有關。因此ABCB1的表達與組織學細胞分化密切相關，這可能是肝癌個體中不同表型的分散表達，另一種解釋可能是ABCB1的多態性的存在。

ABCC1的作用主要是運輸共軛胱甘肽，葡糖醛酸鹽和硫酸鹽共軛化合物及抗癌藥物，對保護細胞氧化應激有重要性。王桂蘭等^[5]研究報道，在原發性肝癌中有ABCC1的表達，但是呈現低表達，與肝癌的預后有密切關系。

人類乳癌細胞中的ABCG2被首次確認。在許多正常的組織如胎盤、腦、前列腺、小腸、睪丸和肝臟中這種蛋白質有表達。ABCG2耐受的腫瘤藥物包括米托蒽醌，喜樹堿衍生物，咔唑拓撲異構酶I抑制劑，氨蝶呤和黃酮吡醇。鹽酸伊立替康（CPT-11）是一種有效的抗癌藥物，ABCG2是影響CPT-11敏感性的因素之一^[6]，在各種實性腫瘤中有40%不同程度的表達ABCG2呈陽性^[7]。

2 ABCG2與干細胞中的側群細胞

側群細胞（SP）的富集是從一種凈化的造血干細胞中得來的，通過流式細胞儀觀察鼠科骨髓細胞外排Hoechst33342的活動。側群細胞被視為“遲鈍細胞”，由于SP細胞的獨特功能-排出細胞內的染料，在點圖上呈現低或陰性的熒光。SP細胞的活動就是排出多種底物，包括染料和藥物，被認為與耐藥有密切的聯系。

在肝癌細胞系中觀察到ABCG2的高表達與SP細胞表型有密切聯系，這表明^[8]BCRP1可作為SP細胞的分子表型標記。從肝癌細胞系HCCLM3，MHCC97-H，MHCC97-L和Hep3B中分離得到的SP細胞，可能與轉移潛能和耐化療有關。進一步研究這些細胞株ABCG2表達的情況，發現ABCG2+細胞生成ABCG2+和ABCG2-細胞，而ABCG2-細胞只生成ABCG2-細胞。在肝癌中，SP細胞也有相關報道。使用二乙基亞硝胺誘導轉化的肝癌肝組織鼠模型觀察發現^[9]，SP細胞表型通過ABCG2/BCRP1表達來確定。陳偉等^[10]研究表明，肝癌細胞系中ABCG2的表達極大地影響藥物外流的水平。SP細胞涉及化療耐藥相關的藥物外流，SP分析被認為是一種有效的評估ABCG2功能活動的方法。然而，ABCG2也表達在其他的正常組織，ABCG2也許不是最好的唯一標記識別干細胞。通過SP技術從各種組織獲得的干細胞分子表型的標記是不同的。此外，SP干細胞的表征和定義有一些限制。Hoechst染料對細胞有毒性，外排是一個生物過程，可能會影響結果。

3 ABC轉運蛋白抑制劑

腫瘤干細胞最重要的一個表現是抵抗標準的化療?；熕幬锖吞囟ǖ腁BC轉運蛋白靶向抑制劑聯合使用可能是一種很好的殺死癌細胞的策略。這種方法重點是通過增加細胞對藥物的敏感性和抑制藥物外流，徹底根除腫瘤，阻止癌癥復發。目前增加癌癥細胞對抗癌藥物敏感性的實驗與臨床研究正在進行。在肝癌中幾種化合物被使用去阻礙ABCB1，ABCC1和ABCG2，例如溴隱亭和腫瘤壞死因子-α的協同效應逆轉裸鼠ABCB1模型的肝臟腫瘤。另外，使用脂質體包裹的藥物經肝動脈給藥治療和ABC轉運蛋白核酸病毒體的構建被認為是一個高效和安全系統。

4 展 望

目前的研究對ABC轉運蛋白與肝癌耐藥的機制不是很清楚，我們應進一步研究ABC轉運蛋白耐藥的調節通路，生產出更有效的ABC轉運蛋白調節劑和抑制劑，為解決臨床肝癌耐藥提供一種新思路。

參考文獻

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