血清降鈣素原作為菌血癥預示因子臨床價值的研究

侯偉偉，肖倩茹，江 漣，萬海英

(上海市同濟醫院檢驗科，上海200065)

近年來，隨著免疫抑制劑及廣譜抗菌藥物的應用，血流感染發病率逐年增加，而其所致的菌血癥的病死率也不斷提高，因此及時的診斷和治療非常必要[1]。眾所周知，血培養是診斷血流感染的金標準。然而，血培養本身存在的許多問題，如污染率高和檢測周期過長等，影響了臨床血流感染的診斷和治療。Kocoglu等[2]的研究表明BacT/Alert 3Dx系統提供的結果中，假陰性占了2.6%，而假陽性占了0.6% ～6.0%，其大部分的原因為污染。如何快速而準確地診斷血流感染，成為世界范圍內的一個焦點和難題。理想的檢驗指標在檢測血流感染時必須同時具備敏感性和特異性，其結果不僅可以迅速獲得，而且可反映感染的嚴重程度和預后[1]。近年來，血清學指標降鈣素原(procalcitonin，PCT)已用來預測菌血癥，因其準確性優于白細胞(white blood cell，WBC)計數和C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)而被臨床廣泛應用。其中與細菌感染的診斷與鑒別相關的報道較多，而其在排除血流感染中血培養污染方面的臨床價值報道不多。因此，我們通過分析血清PCT與菌血癥之間的關系，即PCT區分血流感染中血培養污染方面進行了研究，從而評價其對血培養確證的菌血癥的臨床預示作用。

材料和方法

一、對象及病例篩選

收集同濟醫院同時進行血培養和PCT檢測的患者1 690例，血培養送檢時間和PCT送檢時間相差不超過1 d。為評價PCT在預示血培養結果方面的診斷價值，根據血培養5 d內的結果，將患者分為血培養陽性組(129例)、血培養陰性組(1 463例)和血培養污染組(98例)。根據血培養病原菌結果，將血培養陽性組分為革蘭陽性菌組(94例)、革蘭陰性菌組(27例)和假絲酵母菌組(8例)。若同一患者1周內有2次及以上送檢，只記錄和統計第1次血培養及PCT檢測結果。

二、PCT檢測

血清PCT定量檢測采用COBAS e 411全自動電化學發光免疫分析儀。試劑盒推薦PCT≥0.5 μg/L為PCT陽性。按要求進行定標和質控試驗。

三、血培養檢測

采集一套血培養(包括1瓶厭氧瓶和1瓶需氧瓶)，成人采集血量8～10 mL，兒童采集血量3～5 mL。血培養瓶置于BacT/Alert 3D血培養儀(法國生物梅里埃公司)中。儀器報警陽性時，抽取少量瓶中培養液，革蘭染色直接鏡檢，報告臨床，并接種到血平板和麥康凱，置35℃ 含CO2的孵箱中培養過夜。細菌鑒定使用Vitek 2 Compact微生物全自動鑒定儀(法國生物梅里埃公司)。BacT/Alert 3D血培養儀孵育5 d后細菌仍未生長則判定為血培養陰性。根據文獻[2]的標準，血培養如果細菌鑒定為類白喉桿菌、微球菌屬、棒狀桿菌、除Bacillus anthracis外的芽孢桿菌、丙酸桿菌屬、草綠色鏈球菌和梭菌屬，或凝固酶陰性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、緩征鏈球菌僅1瓶生長，則均考慮為血培養污染。

四、統計學方法

采用SAS 9.2軟件進行統計分析。PCT呈偏態分布，用中位數(四分位數)[M(P25～P75)]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、臨床資料流行病學特征

研究對象共1 690例，其中血培養陽性組129例(7.6%)、血培養陰性組 1 463 例(86.6%)、血培養污染組98例(5.8%)。患者流行病學特征見表1。血培養陽性組男性患者比例(51.2%)略低于血培陰性組(54.8%)，但差異無統計學意義(P=0.42)。血培養陽性組和血培養陰性組年齡差異有統計學意義(P=0.04)。血培養陽性組PCT值高于血培養陰性組和血培養污染組(P＜0.000 1)。血培養陽性組內革蘭陰性菌組(94例)、革蘭陽性菌組(27例)和假絲酵母菌組(8例)所占比例分別為72.9%、20.9%和6.2%。

表1 根據血培養結果分類的患者病例特征

二、PCT檢測結果

各組PCT檢測結果見表2。血培養陽性組中91例PCT為陽性，真陽性率為70.5%;血培養陰性菌組中1 255例 PCT為陰性，真陰性率為85.8%。血培養污染組中有61例PCT為陰性，陰性率為62.2%。

革蘭陰性菌組中有70例PCT為陽性，陽性率為74.5%;革蘭陽性菌組中有18例PCT為陽性，陽性率為66.7%;假絲酵母菌組中有3例PCT為陽性，陽性率為37.5%。革蘭陰性菌組PCT值高于革蘭陽性菌組和假絲酵母菌組(P＜0.05)。革蘭陰性菌組和革蘭陽性菌組PCT中位數均≥0.5 ng/mL，而假絲酵母菌組和血培養陰性組PCT中位數則≤0.5 ng/mL。

表2 血培養陽性各組、血培養陰性組及血培養污染組PCT檢測結果 [M(P25～P75)]

三、血培養陽性組不同細菌的PCT檢測結果

革蘭陰性菌組病原菌包括大腸埃希菌、不動桿菌屬、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、銅綠假單胞菌及其他。革蘭陽性菌組病原菌主要為腸球菌屬、鏈球菌屬和葡萄球菌屬。假絲酵母菌組病原菌為隱球菌屬和念珠菌屬。其中，革蘭陰性桿菌組中的其他細菌組和假絲酵母菌組中的隱球菌組PCT中位數≤0.5 ng/mL。見表3。

表3 血培養陽性各組不同細菌的PCT檢測結果 [M(P25～P75)]

討 論

PCT是一種無激素活性的降鈣素的前肽物質，由甲狀腺C細胞產生[3]。生理情況下，健康人群血清PCT濃度極低(＜0.1 ng/mL)。細菌感染的患者PCT濃度會有所增加[4]。由于其半衰期(25～30 h)相對較短，所以細菌感染2～3 h PCT即可升高。對于預測早期的全身性細菌感染，PCT是一個非常有用的指標參數，并可提高診斷的準確性[5-7]。

本研究1 690例患者中，血培養陽性患者129例，陽性率為7.6%。其中細菌感染為93.8%、真菌感染為6.2%。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌是最常見的革蘭陰性菌。根據臨床資料分析的結果，年齡、性別和PCT 3個因素中，年齡和PCT濃度與血培養陽性結果存在一定聯系。本研究結果表明老年患者更易于出現全身性的細菌感染。而Jeong等[1]指出老年女性患者更易于出現全身性細菌感染。

本研究結果顯示血培養陽性組PCT值明顯高于血培養陰性組和血培養污染組(P＜0.000 1)。血培養陽性組中有91例PCT為陽性，真陽性率為70.5%，表明PCT在區分菌血癥患者血流感染中的血培養污染方面是一個可信的指標，可作為早期預測菌血癥的敏感的指示因子，指導早期抗菌藥物的治療。當然，PCT檢測亦存在一定的限制，即假陽性和假陰性結果。本研究，血培養陰性菌組中有1 255例PCT為陰性，陰性率為85.8%。而血培養污染組中有61例PCT為陰性，陰性率為62.2%。血培養陰性菌組中14.2%的患者和血培養污染組中37.8%的患者PCT為陽性。正如文獻報道，在非細菌感染情況下，如嚴重創傷、胰腺炎、肝腎疾病、持久的循環休克和多器官紊亂等情況，以及病毒或寄生蟲感染的情況下，PCT也可誘導產生，呈現非特異性的升高。只是在細菌感染時，PCT濃度增加的程度更明顯。另一方面，血培養污染及陰性結果也不能絕對排除血流感染，也許存在血培養假陰性結果的可能[8-11]。因此，血培養結果與PCT結果存在異議時，應進一步分析影響因素，并結合臨床情況綜合評價。

在血培養陽性組內，革蘭陰性菌組PCT濃度高于革蘭陽性菌組和假絲酵母菌組(P＜0.05)。革蘭陰性菌組、假絲酵母菌組和革蘭陽性菌組PCT 陽性率分別為74.5%、37.5%和66.7%。可能的原因為PCT主要對細菌感染釋放的內毒素或炎性因子，如白細胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細胞介素 6(interleukin 6，IL-6)有所反應[12];盡管對假絲酵母菌有所反應，但刺激反應后PCT水平的變化并不是很明顯。因此感染細菌種類不同，其對PCT的誘導作用亦不同，這也是PCT優于其它傳統指標的特性。本研究結果顯示革蘭陰性菌組PCT濃度高于革蘭陽性菌組和假絲酵母菌組，與Charles等[13]的研究結果相似，但是與Kim等[14]的研究結果不同，可能與其研究對象較少有關。假絲酵母菌組中，2例隱球菌感染患者的PCT值均＜0.5 ng/mL，這也提示PCT與血流假絲酵母菌感染之間的相關性還有待進一步證實。另外，不同的革蘭陰性菌PCT濃度也不盡相同，由高到低依次為銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌屬和腸桿菌屬。由于細菌菌種不同，其耐藥譜存在差異，選用抗菌藥物亦不同。不同的抗菌藥物誘導內毒素釋放的水平有所不同，如β-內酰胺類抗菌藥物(頭孢他啶、頭孢噻肟、氨芐西林等)能誘導細菌釋放大量內毒素，這也可能是導致PCT濃度差異的原因之一。而且本研究例數有限，故此結果仍需大樣本例數的研究進一步證實。

綜上所述，PCT可作為一種精確而快速的參數用于菌血癥的早期預測。大量研究表明，PCT在區分血流感染和血流污染方面表現出較好的診斷性能，特別是結合其它的臨床實驗室和微生物參數指標可更準確、有效地診斷菌血癥，從而避免因污染所致的非必需的抗菌藥物治療，降低微生物選擇性耐藥的產生，改善和提高診療技術。雖然PCT檢測的臨床意義重大，但詳細的病史、全面的體格檢查及其它實驗室指標的檢測仍不能忽略。

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