血清胃蛋白酶原、CEA、CA19-9及CA72-4檢測對胃癌的診斷價值探討

張金鋒

(義烏市中心醫院，浙江義烏322000)

胃癌是目前世界上常見的消化道惡性腫瘤之一，發病率呈逐年上升趨勢，其癥狀的非特異性常導致被臨床忽視而延誤診治。因此，早期診斷胃癌在臨床上有重要意義。關于胃癌血清腫瘤標志物檢測的報道較多，其敏感性和特異性有較大差異。如果在胃癌早期及進展階段即能進行準確的檢測并給予合理的針對性治療，對于患者的診斷及預后無疑是大有裨益的。選擇適當的腫瘤標志物進行聯合檢測可提高檢測的有效性及診斷的準確性，有利于臨床早期診斷和判斷病情。本研究探討了聯合檢測血清Ⅰ型胃蛋白酶原(typeⅠpepsinogen，PGⅠ)、Ⅱ型胃蛋白酶原(typeⅡpepsinogen，PGⅡ)、PGⅠ/PGⅡ比值及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原 19-9(carbohydrate atigen 19-9，CA19-9)、糖類抗原72-4(carbohydrate antigen 72-4，CA72-4)對胃癌的輔助診斷價值。

材料和方法

一、材料

收集義烏市中心醫院2013年1至7月經胃鏡活檢病理確診的胃癌患者40例(胃癌組)，其中男27例，女13例，年齡46～90歲。收集同期淺表性胃炎、十二指腸潰瘍等良性胃病患者40例(良性胃病組)，其中男30例，女10例，年齡35～70歲。另選取同期健康體檢者40名作為正常對照組，男21名，女19名，年齡31～72歲。

二、方法

1.標本檢測 采集受檢者清晨空腹靜脈血，分離血清，立即上機檢測。所有檢測均使用美國雅培Aeroset全自動生化分析儀和ARCHITECT I2000全自動免疫分析儀及配套試劑，標本測定均嚴格按照廠家操作說明。

2.判定標準 CEA參考區間為0～5 ng/mL，CA19-9為0～37 U/mL，CA72-4為0～6 IU/mL，PGⅠ為70～160 ng/mL，PGⅠ/PG-Ⅱ比值為≥3。如果CEA、CA19-9、CA72-4的檢測結果高于參考區間上限，PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值的檢測結果低于參考區間下限判定為陽性。

三、統計學方法

采用 SPSS 19.0軟件進行統計分析。以Kolmogorov-Smirnov測定變量的分布。計量資料呈偏態分布，用中位數(M)和四分位數(P25～P75)表示。兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating characteristics，ROC)曲線計算每個變量診斷胃癌的最佳界值并確定曲線下面積(AUC)、診斷臨界值、診斷敏感性和特異性。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、3組之間血清 PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4水平比較

胃癌組各項指標的檢測結果與良性胃病組及正常對照組比較，差異均有統計學意義(P均＜0.05);而良性胃病組與正常對照組之間差異均無統計學意義(P均＞0.05)。見表1。

二、單項指標及聯合檢測對胃癌的診斷價值

將胃癌組及良性胃病組血清 PGⅠ、CEA、CA19-9、CA72-4水平及PGⅠ/PGⅡ比值做ROC曲線。ROC曲線顯示PGⅠ診斷胃癌的最佳臨界值為54 ng/mL(敏感性為63.9%、特異性79.7%、曲線下面積為0.851±0.047)，PGⅠ/PGⅡ比值的最佳臨界值為4.5(敏感性為75%、特異性為80.6%、曲線下面積為 0.788 ±0.056)，CEA 的最佳臨界值為3.20 ng/mL(敏感性為56.4%、特異性為 76.9%、曲線下面積為 0.310 ±0.063)，CA19-9的最佳臨界值為34.05 U/mL(敏感性為54.6%、特異性為69.2%、曲線下面積為0.352±0.065)，CA72-4 的最佳臨界值 3.18 IU/mL(敏感性為53.8%、特異性為 79.5%、曲線下面積為0.344 ±0.065)。胃癌患者血清 PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4聯合檢測的特異性與單項檢測相比差異無統計學意義(P＞0.05)，而敏感性則明顯提高(P＜0.05)。見表2及圖1～3。

表1 胃癌組、良性胃病組及正常對照組血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4水平比值[M(P25～P75)]

表2 胃癌患者血清 PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4單獨及聯合檢測的敏感性及特異性比較 (%)

圖1 血清PG-Ⅰ、PG-Ⅰ/PG-Ⅱ比值診斷胃癌的ROC曲線

圖2 血清CEA、CA19-9、CA72-4診斷胃癌的ROC曲線

圖3 聯合檢測診斷胃癌的ROC曲線

討 論

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其死亡率較高的原因之一是胃癌的早期診斷率較低。目前，胃癌的診斷主要依靠胃鏡檢查加活檢，篩查成本高且患者的痛苦較大，不適合大批量人群的篩查。為此，尋找一種簡捷經濟，對患者創傷小的胃癌早期篩查及術后監測的方法顯得十分必要。

PG是胃黏膜主細胞分泌的一種胃蛋白酶的前體，在胃內鹽酸或已活化的胃蛋白酶的作用下轉變為具有活性的胃蛋白酶。PG根據免疫原性分為兩類:PGⅠ和PGⅡ。因為胃幾乎是胃蛋白酶原的唯一來源，并且在分泌階段的分泌量會發生變化，所以血清PGⅠ和PGⅡ反映了胃黏膜腺體和細胞的數量，也間接反映了胃黏膜不同部位的分泌功能[1]。當胃黏膜伴有萎縮時，胃體腺、胃底腺數量減少或被幽門腺所取代，主細胞數量減少，胃黏膜分泌功能受損，PGⅠ水平下降，而PGⅡ水平由于分泌PGⅡ的細胞分布較廣以及幽門腺化生等因素保持穩定或僅有輕度增加，導致PGⅠ/PGⅡ比值降低。因此，血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值能夠反映胃黏膜功能狀態。既往研究表明血清PGⅠ水平和PGⅠ/PGⅡ比值可以作為萎縮性胃炎診斷的血清標志物[2]。在慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生、胃癌這一量變到質變的多階段漸進性演化過程中，當萎縮發生時，主細胞減少，PGⅠ水平下降;而當萎縮性胃炎伴有腸化胃竇腺假幽門腺化生，PGⅡ含量會隨之增高。當腸上皮化生、不典型增生和胃癌時，PGⅠ分泌會減少，PGⅠ/PGⅡ也會發生變化。在日本，PGⅠ/PGⅡ比值＜3.0、PGⅠ＜70 g/L已被作為胃癌的篩查界值[3]。本研究結果顯示PGⅠ的ROC曲線下面積為0.851;當PGⅠ＜54 ng/mL時，診斷的敏感性為63.9%，特異性為79.7%。證實了血清PG可作為監測胃癌的一個可靠的標志物。當PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值的最佳臨界值分別為54 ng/mL和4.5時，對胃癌的輔助診斷有一定的參考價值。

CEA是人類胚胎抗原特異性決定簇的酸性糖蛋白，屬非器官特異性腫瘤相關抗原，在正常成年人循環血液中含量極微，其升高程度與癌細胞增殖數量密切相關，目前已廣泛應用于各種類型腫瘤的檢測。本研究結果顯示CEA對胃癌的敏感性為56.4%，特異性為76.9%。可見CEA是一種廣譜腫瘤標志物，不能作為診斷胃癌的特異性指標。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，為細胞膜上的糖脂質，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，分布于正常胎兒胰腺、膽囊、肝、腸和正常成年人胰腺、膽管上皮等處。CA19-9升高可見于胰腺癌及其它惡性腫瘤。在多種腺癌，特別是進展期胃癌中，CA19-9水平也可能升高[4]。CA72-4是一種高分子量糖蛋白抗原，是胃腸道和卵巢腫瘤的標志物。它存在于85%～95%的胃、結腸、胰腺、肺和卵巢腫瘤中，不存在于良性腫瘤、滲出物或正常人組織內。本研究結果顯示，CA72-4對胃癌的敏感性為53.8%，特異性為79.5%。由此可見，CA72-4對胃癌的診斷價值不如PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值。本研究顯示PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值、CEA、CA19-9、CA72-4 聯合檢測的敏感性為83.4%，特異性為68.5%。由此可見，聯合檢測對發現和診斷早期胃癌具有一定的實用價值。

綜上所述，任何單項一種腫瘤標志物在檢測診斷胃癌的敏感性和特異性方面均存在一定的局限性，采用單一腫瘤標志物檢測往往會造成漏診。而聯合檢測腫瘤標志物可明顯地提高腫瘤的陽性檢出率。但本研究病例數量有限，還需要大樣本資料進行研究驗證。隨著免疫組織化學及分子生物學的發展，胃癌的病理與免疫學及分子生物學研究之間越來越密不可分，目前已探索了許多與胃癌相關的基因及其蛋白質產物[5]。早期發現這些標志物為探討胃癌發病機理開辟了新途徑，更加能夠揭示腫瘤組織的生長特性，從而更加準確地診斷及指導臨床治療。

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