三七二醇型皂苷元磺酰胺類衍生物的合成及抗腫瘤活性研究

蒲 洪 ，董成梅，鄒 澄*，趙 慶，張蓮卿，陳艷梅，趙沛基，胡建林

1昆明醫科大學藥學院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室;2 云南中醫學院中藥學院，昆明 650500;3中國科學院昆明植物研究所 植物化學與西部植物資源持續利用國家重點實驗室，昆明 650204

三七二醇型皂苷是三七、人參的主要活性成分，其主要具有抗腫瘤、免疫調節、抗炎鎮痛等作用［1］。皂苷經酸水解后主要得到人參二醇，堿水解后主要得到原人參二醇。已報道的脂肪酸類、氨基酸類人參二醇或者原人參二醇的衍生物中均有出現比人參二醇或者原人參二醇更有效的抗腫瘤活性化合物［2-5］。目前國內外對人參二醇類皂苷元的結構修飾主要集中在3 位羥基的酰化修飾，其它類型的結構修飾報道較少。為此筆者利用生物電子等排原理制備3 位氨基，而氨基制備的中間體是人參二醇類皂苷元的氧化產物，之前我們主要是通過先水解成人參二醇，再將3 位羥基氧化成羰基，這一方法需要兩步反應，較麻煩。為此筆者試圖通過瓊斯氧化將三七二醇型皂苷的水解和苷元的氧化兩步反應，縮短為一步反應完成，得到人參二醇的降解氧化產物。

本文經還原胺化反應將氧化物的3 位羰基轉變成氨基，再與一些磺酰氯等試劑反應，得到一系列人參二醇降解氧化產物的磺酰胺類衍生物10 個，均為未見文獻報道的化合物。用1H NMR、13C NMR、MS等鑒定這些化合物的結構，這12 個化合物采用MTS法對人白血病細胞株HL-60、肝癌細胞株SMMC-7721、肺癌細胞株A-549、乳腺癌細胞株MCF-7、結腸癌細胞株SW480 進行活性評價，期望找到一些活性更好的化合物。

1 儀器與材料

AV-500 核磁共振儀(美國Bruker 公司);LCQAdvantage LC-MS(Thermo Finnigan);RE-2000A 旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠);FA2004 電子天平(上海舜宇恒平科學儀器有限公司);DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限公司);KQ-100 型超聲清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);SHZ-D 循環水式真空泵(鞏義市予華儀器有限公司)

GF254薄層層析板(青島海洋化工廠);柱層析用硅膠(青島海洋化工廠);高效薄層層析板(默克);三七二醇型皂苷(云南紅云生物工程技術有限公司);化學合成試劑主要為優級純，少量分析純，均購買于上海晶純實業有限公司(阿拉丁)和上海泰坦科技股份有限公司(阿達瑪斯)。

2 實驗方法

2.1 化合物1 的合成［6］

稱取三七二醇型皂苷20 g，加入250 mL 蒸餾水充分溶解后加入200 mL 丙酮溶解均勻后，加入自制總量140 mL 瓊斯試劑(分批加入)，接上冷凝裝置，置室溫下攪拌反應4 h，減壓蒸干反應液中的丙酮，加入100 mL 水后，乙酸乙酯萃取(300 mL ×3)，合并萃取液，純化水洗3 次，無水Na2SO4干燥，過濾，減壓濃縮，得淡綠色稠狀粗產品，經柱色譜純化得化合物1(1.34 g)。白色粉末，產率6.7%;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:0.76 (3H，s，H-18)，1.03(3H，s，H-19)，1.05 (3H，s，H-27)，1.09 (3H，s，H-25)，1.24(3H，s，H-26)，1.24 (3H，s，H-21);13C NMR (CDCl3，100 MHz)δ:216.4 (s，C-3)，209.8(s，C-12)，176.7 (s，C-24)，88.4 (s，C-20)，56.7(d，C-13)，55.8 (s，C-14)，54.8 (d，C-5)，53.4 (d，C-9)，47.1 (s，C-4)，42.5 (d，C-17)，40.1 (s，C-8)，38.9 (t，C-1)，37.1 (t，C-11)，33.6 (s，C-10)，33.3 (t，C-7)，32.8 (t，C-2)，32.2 (t，C-22)，31.4(t，C-15)，28.7 (t，C-23)，26.4 (t，C-16)，24.7 (q，C-21)，20.8 (q，C-25)，20.8 (t，C-6)，19.5 (q，C-26)，16.2 (q，C-27)，15.6 (q，C-18)，15.2 (q，C-19);ESI-MS (m/z):429.3［M+H］+。

圖1 化合物1～12 合成路線圖Fig.1 Synthetic routes of compounds 1-12

2.2 化合物2 的合成［7，8］

在帶有加熱、攪拌、回流冷凝管等裝置的50 mL二頸瓶中分別加入化合物1(300 mg，0.65 mmol)、過量的氰基硼氫化鈉、過量的乙酸銨、甲醇25 mL，保溫攪拌反應，24 h 后停止反應，減壓蒸干甲醇，加入40 mL 水后，用乙酸乙酯萃取(100 mL ×3)，合并萃取液，分別用飽和碳酸氫鈉溶液、純化水洗、飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮，經柱色譜純化得化合物2 (142 mg)。白色粉末，產率為47.33%;1H NMR (400 MHz，CD3OD)δ:0.77 (3H，s，H-18)，0.88 (3H，s，H-19)，0.95 (3H，s，H-27)，1.00 (3H，s，H-25)，1.01 (3H，s，H-26)，1.04 (3H，s，H-21)，3.80～3.83 (1H，m，3-CH);13C NMR(CD3OD，100 MHz)δ:212.8 (s，C-12)，179.6 (s，C-24)，90.8 (s，C-20)，64.3 (d，C-3)，60.9 (d，C-13)，57.9 (d，C-5)，56.9 (s，C-14)，55.5 (d，C-9)，43.9 (d，C-17)，40.2 (s，C-8)，39.4 (t，C-1)，39.1(t，C-11)，38.1 (s，C-4)，37.2 (s，C-10)，33.9 (t，C-7)，32.9 (t，C-22)，31.4 (t，C-15)，28.9 (t，C-23)，28.1 (q，C-21)，24.7 (q，C-25)，24.7 (t，C-2)，19.9 (t，C-6)，18.9 (t，C-16)，16.8 (q，C-26)，16.2 (q，C-27)，16.1 (q，C-18)，15.9 (q，C-19);ESI-MS (m/z):430.9［M+H］+。

2.3 化合物3～12 的合成通法［9］

在帶有加熱、攪拌、回流冷凝管等裝置的25 mL二頸瓶中分別加入化合物2(1eq，50 mg，0.12 mmol)、磺酰氯類試劑(6eq)、DMAP(3eq，44 mg)、無水吡啶8 mL，保溫反應24 h 后，減壓蒸干吡啶，加入30 mL 水后，用乙酸乙酯后萃取(50 mL ×3)，合并萃取液，用10%鹽酸洗3 次、飽和食鹽水洗3 次、無水Na2SO4干燥，過濾，濾液濃縮，經柱色譜純化得化合物3～12。

化合物3 白色粉末，產率為49.2%;1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ:0.74 (3H，s，H-18)，0.84(3H，s，H-19)，0.85 (3H，s，H-27)，1.17 (3H，s，H-25)，1.24 (3H，s，H-26)，1.42 (3H，s，H-21)，4.40-4.42 (1H，m，3-CH)，7.47 (1H，d，J=8.5 Hz，H-3'，5')，7.80 (1H，d，J=8.5 Hz，H-2'，6');13C NMR (CDCl3，125 MHz)δ:210.4 (s，C-12)，177.0(s，C-24)，139.7 (s，C-1')，138.9 (s，C-4')，129.3(d，C-3')，129.3 (d，C-5')，128.4 (d，C-2')，128.4(d，C-6')，88.6 (s，C-20)，62.1 (d，C-3)，56.7 (d，C-13)，56.6 (d，C-5)，55.9 (s，C-14)，54.0 (d，C-9)，42.6 (d，C-17)，40.2 (s，C-8)，39.4 (t，C-1)，39.1 (t，C-11)，38.1 (s，C-4)，37.2 (s，C-10)，33.9(t，C-7)，32.3 (t，C-22)，31.4 (t，C-15)，28.9 (t，C-23)，28.0 (q，C-21)，25.9 (t，C-16)，24.9 (q，C-25)，24.1 (t，C-2)，18.7 (t，C-6)，16.3 (q，C-26)，16.0 (q，C-27)，15.8 (q，C-18)，15.6 (q，C-19);ESI-MS (m/z):604.3［M+H］+。

化合物4 白色粉末，產率為34.7%;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:0.74 (3H，s，H-18)，0.85(3H，s，H-19)，0.87 (3H，s，H-27)，1.17 (3H，s，H-25)，1.23 (3H，s，H-26)，1.25 (3H，s，H-21)，2.57(3H，s，H-Ar-CH3)，4.14-4.16 (1H，m，3-CH)，7.29(1H，d，J=8.0 Hz，H-2'，6')，7.74 (1H，d，J=8.0 Hz，H-3'，5');13C NMR (CDCl3，100 MHz)δ:210.5 (s，C-12)，177.0 (s，C-24)，143.2 (s，C-1')，138.1 (s，C-4')，129.6 (d，C-3')，129.6 (d，C-5')，126.9 (d，C-2')，126.9 (d，C-6')，88.7 (s，C-20)，61.8 (d，C-3)，56.7 (d，C-13)，56.7 (d，C-5)，55.9(s，C-14)，54.1 (d，C-9)，42.6 (d，C-17)，40.2 (s，C-8)，39.4 (t，C-1)，39.1 (t，C-11)，38.1 (s，C-4)，37.2 (s，C-10)，34.0 (t，C-7)，32.3 (t，C-22)，31.4(t，C-15)，29.6 (t，C-23)，28.9 (q，C-21)，28.0 (t，C-16)，24.8 (q，C-25)，24.1 (t，C-2)，21.5 (q，C-1″)，18.7(t，C-6)，16.3(q，C-26)，16.0(q，C-27)，15.8(q，C-18)，15.6(q，C-19);ESI-MS (m/z):584.2［M+H］+。

化合物5 白色粉末，產率為49.6%;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:0.74 (3H，s，H-18)，0.85(3H，s，H-19)，0.85 (3H，s，H-27)，1.17 (3H，s，H-25)，1.22 (3H，s，H-26)，2.16 (3H，s，H-21)，4.48-4.50 (1H，m，3-CH)，7.38 (1H，t，J=6.3 Hz，H-5')，7.68 (1H，d，J=6.6 Hz，H-4')，7.78 (1H，d，J=6.3 Hz，H-6')，8.01 (1H，br.s，H-2');13C NMR(CDCl3，100 MHz)δ:211.3 (s，C-12)，177.9 (s，C-24)，144.0 (s，C-1')，136.3 (d，C-4')，131.4 (d，C-5')，130.7 (d，C-2')，126.2 (d，C-6')，123.8 (s，C-3')，89.5 (s，C-20)，63.0 (d，C-3)，57.6 (d，C-13)，57.4 (d，C-5)，56.8 (s，C-14)，54.9 (d，C-9)，43.5(d，C-17)，41.1 (s，C-8)，40.3 (t，C-1)，39.9 (t，C-11)，39.0 (s，C-4)，38.1 (s，C-10)，34.8 (t，C-7)，33.2 (t，C-22)，32.3 (t，C-15)，29.7 (t，C-23)，28.9(q，C-21)，26.8 (t，C-16)，25.7 (q，C-25)，25.0 (t，C-2)，19.6 (t，C-6)，17.2 (q，C-26)，16.9 (q，C-27)，16.7 (q，C-18)，16.5 (q，C-19);ESI-MS (m/z):648.2［M+H］+。

化合物6 白色粉末，產率為72.7%;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:0.72 (3H，s，H-18)，0.77(3H，s，H-19)，0.86 (3H，s，H-27)，0.93 (3H，s，H-25)，1.17 (3H，s，H-26)，1.24 (3H，s，H-21)，3.96(3H，s，OCH3)4.66-4.68 (1H，m，3-CH)，6.90(1H，d，J=4.4 Hz，H-3')，7.6 (1H，dd，J=3.4 Hz，6.9 Hz，H-4')，8.00 (1H，br.s，H-6');13C NMR(CDCl3，100 MHz)δ:210.4 (s，C-12)，177.0 (s，C-24)，155.0 (d，C-6')，136.8 (d，C-4')，132.2 (s，C-2')，130.7 (s，C-1')，113.8 (s，C-5')，112.8 (d，C-3')，88.6 (s，C-20)，62.1 (d，C-3)，56.7 (d，C-13)，56.5 (d，C-5)，56.4 (q，C-OCH3)，55.9 (s，C-14)，53.9 (d，C-9)，42.6 (d，C-17)，40.2 (s，C-8)，39.4(t，C-1)，38.9 (t，C-11)，38.1 (s，C-4)，37.2 (s，C-10)，33.9 (t，C-7)，32.3 (t，C-22)，31.4 (t，C-15)，28.8 (t，C-23)，27.9 (q，C-21)，25.1 (t，C-16)，24.9 (q，C-25)，24.1 (t，C-2)，18.7 (t，C-6)，16.5(q，C-26)，16.3 (q，C-27)，15.8 (q，C-18)，15.6(q，C-19);ESI-MS (m/z):678.2［M+H］+。

化合物7 白色粉末，產率為25.4%;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:0.75 (3H，s，H-18)，0.87(3H，s，H-19)，0.91 (3H，s，H-27)，1.17 (3H，s，H-25)，1.23 (3H，s，H-26)，1.25 (3H，s，H-21)，4.38-4.40 (1H，m，3-CH)，7.07 (1H，dd，J=3.0 Hz，3.9 Hz，H-4')，2.94 (1H，d，J=2.94 Hz，H-3')，7.59(1H，d，J=2.1 Hz，H-5');13C NMR (CDCl3，100 MHz)δ:210.5 (s，C-12)，177.0 (s，C-24)，142.2(s，C-1')，131.7 (d，C-2')，131.6 (d，C-3')，127.3(d，C-4')，88.6 (s，C-20)，62.3 (d，C-3)，56.7 (d，C-13)，56.7 (d，C-5)，55.9 (s，C-14)，54.1 (d，C-9)，42.6 (d，C-17)，40.2 (s，C-8)，39.4 (t，C-1)，39.1 (t，C-11)，38.1 (s，C-4)，37.3 (s，C-10)，34.0(t，C-7)，32.3 (t，C-22)，31.4 (t，C-15)，29.6 (t，C-23)，28.9 (q，C-21)，27.8 (t，C-16)，24.9 (q，C-25)，24.2 (t，C-2)，18.7 (t，C-6)，16.3 (q，C-26)，16.1 (q，C-27)，15.8 (q，C-18)，15.6 (q，C-19);ESI-MS (m/z):576.3［M+H］+。

化合物8 白色粉末，產率為21.2%;1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:0.73 (3H，s，H-18)，0.85(3H，s，H-19)，0.88 (3H，s，H-27)，1.17 (3H，s，H-25)，1.22 (3H，s，H-26)，1.27 (3H，s，H-21)，4.47-4.49 (1H，m，3-CH)，7.17 (1H，d，J=10.8 Hz，H-3'，5')，7.88 (1H，d，J=10.8 Hz，H-2'，6');13C NMR (CDCl3，100 MHz)δ:210.5 (s，C-12)，177.0(s，C-24)，166.1 (s，C-4')，137.3 (s，C-1')，129.6(d，C-2')，129.5 (d，C-6')，116.3 (d，C-3')，116.1(d，C-5')，88.7 (s，C-20)，62.0 (d，C-3)，56.7 (d，C-13)，56.6 (d，C-5)，55.9 (s，C-14)，54.0 (d，C-9)，42.6 (d，C-17)，40.2 (s，C-8)，39.4 (t，C-1)，39.1 (t，C-11)，38.1 (s，C-4)，37.2 (s，C-10)，33.9(t，C-7)，32.3 (t，C-22)，31.4 (t，C-15)，29.6 (t，C-23)，28.9 (q，C-21)，28.0 (t，C-16)，24.8 (q，C-25)，24.1 (t，C-2)，18.7 (t，C-6)，16.3 (q，C-26)，16.0 (q，C-27)，15.8 (q，C-18)，15.6 (q，C-19);ESI-MS (m/z):588.3［M+H］+。

化合物9 淡黃色粉末，產率為48.3%;1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ:0.68 (3H，s，H-18)，0.78 (3H，s，H-19)，0.78 (3H，s，H-27)，1.01 (3H，s，H-25)，1.14 (3H，s，H-26)，1.17 (3H，s，H-21)，4.02-4.04 (1H，m，3-CH)，7.97 (1H，d，J=1.5 Hz，H-2'，6')，8.26 (1H，d，J=1.5 Hz，H-3'，5');13C NMR (CDCl3，100 MHz)δ:211.1 (s，C-12)，177.6 (s，C-24)，149.6 (s，C-4')，147.5 (s，C-1')，128.0 (d，C-2')，128.0 (d，C-6')，124.1 (d，C-3')，124.1 (d，C-5')，89.1 (s，C-20)，62.2 (d，C-3)，56.7 (d，C-13)，56.5 (d，C-5)，55.9 (s，C-14)，54.0 (d，C-9)，42.5 (d，C-17)，40.1 (s，C-8)，39.3(t，C-1)，39.0 (t，C-11)，38.2 (s，C-4)，37.2 (s，C-10)，33.8 (t，C-7)，32.1 (t，C-22)，31.3 (t，C-15)，29.5 (t，C-23)，28.8 (q，C-21)，28.0 (t，C-16)，24.6 (q，C-25)，24.1 (t，C-2)，18.6 (t，C-6)，16.2(q，C-26)，15.8 (q，C-27)，15.7 (q，C-18)，15.4(q，C-19);ESI-MS (m/z):615.3［M+H］+。

化合物10 淡黃色粉末，產率為46.9%;1H NMR (500 MHz，CDCl3)δ:0.74 (3H，s，H-18)，0.76 (3H，s，H-19)，0.81 (3H，s，H-27)，0.86 (3H，s，H-25)，1.17 (3H，s，H-26)，1.22 (3H，s，H-21)，4.57-4.59 (1H，m，3-CH)，7.73 (1H，t，J=8.0 Hz，H-5')，8.19 (1H，d，J=7.8 Hz，H-4')，8.42(1H，d，J=8.0 Hz，H-6')，8.72 (1H，s，H-2');13C NMR (CDCl3，125 MHz)δ:210.2 (s，C-12)，176.9(s，C-24)，148.3 (s，C-3')，143.6 (s，C-1')，132.4(d，C-6')，130.4 (d，C-5')，126.9 (d，C-4')，122.2(d，C-2')，88.6 (s，C-20)，62.5 (d，C-3)，56.8 (d，C-13)，56.6 (d，C-5)，55.9 (s，C-14)，54.0 (d，C-9)，42.7 (d，C-17)，40.3 (s，C-8)，39.4 (t，C-1)，39.0 (t，C-11)，38.2 (s，C-4)，37.3 (s，C-10)，34.0(t，C-7)，32.3 (t，C-22)，31.5 (t，C-15)，28.9 (t，C-23)，28.1 (q，C-21)，26.3 (t，C-16)，24.9 (q，C-25)，24.2 (t，C-2)，18.7 (t，C-6)，16.4 (q，C-26)，16.0 (q，C-27)，15.8 (q，C-18)，15.6 (q，C-19);ESI-MS (m/z):1251.3［2M+Na］+。

化合物11 白色粉末，產率為61.7%;1H NMR(500 MHz，C5D5N3)δ:0.76 (3H，s，H-18)，0.78(3H，s，H-19)，0.83 (3H，s，H-27)，1.03 (3H，s，H-25)，1.19 (3H，s，H-26)，1.28 (3H，s，H-21)，2.17(3H，s，COCH3)，3.17-3.19 (1H，m，3-CH)，8.49(1H，d，J=9.5 Hz，H-2'，6')，8.18 (1H，d，J=9.5 Hz，H-3'，5')，11.21 (1H，s，NHCOCH3);13C NMR (C5D5N3，125 MHz)δ:209.9 (s，C-12)，176.8(s，C-24)，169.5 (s，NHCOCH3)，143.9 (s，C-4')，137.4 (s，C-1')，128.5 (d，C-2')，128.5 (d，C-6')，119.4 (d，C-3')，119.4 (d，C-5')，88.5 (s，C-20)，62.2 (d，C-3)，57.0 (d，C-13)，56.7 (d，C-5)，55.9(s，C-14)，54.2 (d，C-9)，43.0 (d，C-17)，40.5 (s，C-8)，39.6 (t，C-1)，39.4 (t，C-11)，38.8 (s，C-4)，37.5 (s，C-10)，34.3 (t，C-7)，32.5 (t，C-22)，31.7(t，C-15)，29.2 (t，C-23)，28.6 (q，C-21)，25.5 (t，C-16)，24.6 (q，C-25)，24.6 (t，C-2)，24.3 (q，COCH3)，19.1 (t，C-6)，16.9 (q，C-26)，16.5 (q，C-27)，16.0 (q，C-18)，15.4 (q，C-19);ESI-MS (m/z):1275.4［2M+Na］+。

化合物12 白色粉末，產率為51.8%;1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ:0.71 (3H，s，H-18)，0.71(3H，s，H-19)，0.83 (3H，s，H-27)，0.85 (3H，s，H-25)，1.14 (3H，s，H-26)，1.20 (3H，s，H-21)，3.84(3H，s，OCH3)，4.59-4.61 (1H，m，3-CH)，7.77(1H，d，J=8.8 Hz，H-2'，6')，6.94 (1H，d，J=8.8 Hz，H-3'，5');13C NMR (CDCl3，125 MHz)δ:210.5 (s，C-12)，177.0 (s，C-24)，162.6 (s，C-4')，132.8 (s，C-1')，129.0 (d，C-2')，128.9 (d，C-6')，114.0 (d，C-3')，114.0 (d，C-5')，88.7 (s，C-20)，61.8 (d，C-3)，56.7 (d，C-13)，56.7 (d，C-5)，55.9(s，C-14)，55.5 (q，OCH3)，54.1 (d，C-9)，42.6(d，C-17)，40.2 (s，C-8)，39.4 (t，C-1)，39.1 (t，C-11)，38.1 (s，C-4)，37.2 (s，C-10)，34.0 (t，C-7)，32.3 (t，C-22)，31.4 (t，C-15)，28.9 (t，C-23)，28.0(q，C-21)，25.5 (t，C-16)，24.8 (q，C-25)，24.1 (t，C-2)，18.7 (t，C-6)，16.3 (q，C-26)，16.0 (q，C-27)，15.8 (q，C-18)，15.6 (q，C-19);ESI-MS (m/z):600.3［M+H］+。

3 MTS 法抗腫瘤活性篩選

采用MTS 法對合成的12 個化合物進行體外抗腫瘤細胞株人白血病細胞株(HL-60)、肝癌細胞株(SMMC-7721)、肺癌細胞株(A-549)、乳腺癌細胞株(MCF-7)、結腸癌細胞株(SW480)的生物活性篩選，以順鉑和紫杉醇作為陽性對照(實驗結果見表1)。

實驗方法:用含10% 胎牛血清的培養液(DMEM 或者RMPI1640)配成單個細胞懸液，以每孔5000～10000 個細胞接種到96 孔板，每孔體積100 μL，貼壁細胞提前12 h 接種培養;加入待測化合物溶液(固定濃度40 μM 初篩，在該濃度對腫瘤細胞生長抑制達到50%的化合物設5 個濃度進入梯度復篩)，每孔終體積200 μL，每種處理均設3 個復孔;37oC 培養48h 后，小心吸棄孔內培養上清液，每孔加MTS 溶液20 μL 以及培養液100 μL，繼續孵育4 h，使反應充分進行;選擇490 nm 波長，酶聯免疫檢測儀(Bio-Rad 680)讀取各孔光吸收值，記錄結果，以濃度為橫坐標，細胞存活率為縱坐標繪制細胞生長曲線，應用兩點法Reed and Muench 法)計算化合物的IC50值。

表1 化合物1～12 對人腫瘤細胞的半數抑制濃度IC50(μM)Table 1 The IC50values of compounds 1-12 on human cancer cell lines (μM)

4 討論

本研究對三七二醇型皂苷氧化降解產物進行結構修飾，經還原胺化反應將3 位羰基轉變為氨基，再進行磺酰化反應得到一系列磺酰胺類衍生物。細胞毒性實驗結果表明，所得的化合物9 對SMMC-7721、A-549 細胞增殖有一定的抑制活性，可能與分子中含有硝基有關，因為硝基是一類NO 供體化合物，而高濃度的一氧化氮(NO)能夠抑制腫瘤細胞的生長［11］;化合物1 與經轉化成氨基后的化合物2 顯示無活性，可能與人參二醇的六元醚環被破壞，變成五元內酯環有關。這些實驗結果為人參二醇的結構改造和構效關系的進一步探討提供了一定依據，為進一步尋找更加理想抗腫瘤的人參二醇衍生物提供了思路。

1 Liu XK，Ye BJ，Wu Y，et al.Synthesis and anti-tumor evaluation of panaxadiol derivatives.Eu J Med Chem，2011，46:1997-2002.

2 Zhang CH(張春紅)，Zhang LX(張連學)，Li XG(李向高)，et al.Primary research on anti-tumor activity of panaxadiol fatty acid esters.J Chin Med Mater (中藥材)，2006，11:1200-1203.

3 Wei Y，Ma CM，Hattori M.Synthesis of dammarane-type triterpene derivatives and their ability to inhibit HIV and HCV proteases.Bioorgan Med Chem，2009，17:3003-3010.

4 Zhang CH(張春紅)，Li XG(李向高)，Zhang LX(張連學)，et al.Preliminary results of anti-cancer activity comparison of panaxadiol derivatives.Chin J Nat Med(中國天然藥物)，2004，6:369-371.

5 Bi Y，Tian JW，Wang L，et al.Synthesis，structural determination and protective effects on cultured anoxia/reoxygen injury myocardiocytes of ocotillol-type derivatives.J Med Plant Res，2011，5:2424-2429.

6 Shao RF(邵日鳳)，Zhao Q(趙慶)，Zou C(鄒澄)，et al.Jones’oxidation of protopanaxadiol type crude saponin from Panax notoginseng.Chin J Ethnomed Ethnopharm (中國民族民間醫藥雜志)，2009，17:33-34.

7 Csuk R，Schwarz S，Siewert B，et al.Synthesis and antitumor activity of ring A modified glycyrrhetinic acid derivatives.Eu J Med Chem，2011，46:5356-5369.

8 Nie W，Luo JG，Wang XB，et al.Synthesis of new a-Glucosidase inhibitors based on oleanolic acid incorporating cinnamic amides.Chem Phar Bull，2011，53:1051-1056.

9 Xu GY(許國友)，Peng SX(彭司勛)，Hua WY(華維一).Synthesis of N-Aeylated/Sulphonylated tetrahydro-isoquinoline compounds.J China Pharm Univ (中國藥科大學學報)，1993，24:1-6.

10 Deng X，Kong LM，Zhao Y，et al.Exploring of drug leads from diversity-oriented Michael-acceptor library derived from natural products.Nat Prod Bioprospect，2012，2:210-216.

11 Xie KP，Huang SY.Contribution of nitric oxide-mediated apoptosis to cancer metastasis inefficiency.Free Radic Biol Med，2003，34:969-986.