自體外周血干細胞移植治療難治性Castleman 病療效觀察并文獻復習

陳楓煜 陳 怡 程婷婷 劉 慧 葛杭萍 俞 康

Castleman 病(CD)是一種罕見的原因不明的慢性淋巴組織增生疾病，主要臨床特點為無痛性淋巴結腫大，直徑大小不等，可發生于身體的任何部位［1］。CD 按病理類型可分為3 型:透明血管型(hyaline vascular variants，HV)、漿細胞型(plasma cell variants，PCV)，和混合型，另有漿細胞型的亞型幼漿細胞亞型。按臨床類型可分為單中心性(unicentric variant of CD，UCD)和多中心性(multicentric variant of CD，MCD)。UCD 多為HV，MCD 多為PV。MCD 系統癥狀明顯，可有多種并發癥，預后差更容易進展為難治性CD［2］。由于發生率低，缺乏循證研究證據，治療并無金標準，MCD 常單藥或聯合化療，近年來也應用抗病毒治療、抗炎治療及靶向治療等，但療效個體差異大，特別是難治性CD 治療的選擇仍是一個難點。有報道自體干細胞移植可應用于難治性CD 的挽救性治療，目前報道的僅20 例［3～12］(國內2 例，國外18例)，另有1 例不確定［13］?，F回顧3 例接受干細胞移植的難治性CD 患者臨床資料并相關文獻復習，以探討難治性CD 的治療的選擇及其干細胞移植治療的療效。

資料與方法

1.病例資料:本血液移植中心收治的3 例MCD 患者，參照1988 年Frizzera 標準確診，2 例為女性，1 例為男性。例1以淺表淋巴結無痛性腫大為首發表現，例2 以淺表淋巴結無痛性腫大伴發熱、消瘦起病，例3 因手指、足趾遇冷發黑，伴有麻木、疼痛和乏力，全身淺表淋巴結腫大入院，伴有左髂骨腫塊，病理檢查診斷為CD 合并漿細胞瘤，詳見表1。

表1 本移植中心3 例患者基本情況

2.移植前治療:例1 患者先后行ECP(依托泊甙，VP-16+異環磷酰胺，IFO +潑尼松，Pre)、ECOP(ECP +長春新堿，VDR)、MINE(美司鈉+ 米托蒽醌，NVT + IFO + VP -16)、RMINE(美羅華+MINE)方案化療。例2 患者曾行地塞米松(DXM)及馬法蘭(MEL)+ COP 治療，后停藥疾病進展予ECOP、FMD(氟達拉濱+NVT +DXM)多次化療。例3 患者行病理確診為CD 并伴有漿細胞瘤，予VAD(VDR + 表阿霉素，EPI+DXM)+ 萬珂針、E - CHOP(EPI + ECOP)、MINE方案化療。3 例患者化療后參照2007 年Cheson 標準［14］療效評價為難治性CD，采用自體外周血干細胞移植治療方案。

3.外周血干細胞動員、采集和保存:大劑量CE 化療聯合重組人G-CSF(rhG-CSF)為動員方案?；颊咄庵苎行粤＜毎陆抵磷畹忘c，開始恢復后的第1 天予rhG -CSF 刺激造血至外周血干細胞采集完畢，當外周血WBC ＞5.0 ×109/L 時開始使用血細胞分離機進行干細胞的采集。檢測到采集物CD34+細胞＞1 ×106/kg、MNC ＞2 ×108/kg 后停止采集。將采集物在超凈臺內與細胞低溫保護液混合并分裝，放置在-80℃冰箱保存。動員采集期間監測患者各項生命體征。

4.預處理及回輸:例1、例2 患者予BEAM 方案預處理，例3 以司莫司汀+依托泊甙+馬法蘭方案預處理。兩例患者在預處理前行腰椎穿刺有蛋白和白細胞計數的增高，予鞘內化療(Ara-C+DXM)兩次。預處理結束后1 天，將采集的干細胞解凍并回輸。預防感染及對癥支持治療。

5.移植后隨訪與治療:患者移植后定期門診隨訪，2 例定期行腰椎穿刺加鞘內化療，進行淋巴結、影像學檢查及相關的實驗室檢查以評估自體干細胞移植療效。

結 果

1.動員、采集和造血功能重建:所有患者均采集到足量的外周血干細胞，采集物CD34+細胞中位數為7.47(5.51 ～10.00)×106/kg，MNC 的中位數為3.16(2.48 ～4.01)×108/kg。造血干細胞回輸后均成功植入，白細胞植活的中位時間為移植后第12 天，血小板植活的中位時間為移植后第13 天。

2.近期療效評估:3 例患者移植后評估均達到CR，淋巴結腫大消失，平均消失時間為21 天。例1雙下肢乏力、脹痛消失，肌力及深感覺恢復，CRP 恢復正常，腦脊液蛋白量明顯下降。例2 患者壓迫癥狀消失，貧血及低蛋白血癥恢復，自身免疫抗體系列持續陰性，復查骨髓漿細胞正常。另例3 患者移植前肌力下降至3 ～4 級，依靠輪椅活動，移植后肌力逐漸恢復能正常行走，水腫及多漿膜腔積液消失，實驗室檢查僅血清免疫固相電泳隱約可見λ 條帶，腦脊液蛋白及白細胞計數逐漸恢復正常。至最近隨訪時間，影像學檢查均未發現淋巴結腫大。

4.不良反應:移植過程順利。2 例患者動員期間出現粒細胞缺乏伴感染，1 例患者移植后白細胞未植活期間出現發熱，相關檢查未發現病原菌，經抗生素治療后好轉。所有患者出現過非血液學不良反應包括發熱、惡心、嘔吐、腹瀉及黏膜潰瘍等，1 例腹瀉癥狀時大便檢查發現屎腸球菌感染，未發現巨細胞病毒、皰疹病毒及EB 病毒等感染(表2)。

表2 3 例患者移植情況

討 論

半個多世紀前Castleman［15］首次報道了CD，至今其病因仍不明，目前認為其可能主要與病毒感染如HHV-8 刺激使炎性調節因子特別是IL -6 的失調有關［16］。本組患者未進行HHV -8 和IL -6 檢測，HIV 檢查均為陰性。MCD 的臨床表現多變，常伴貧血、低白蛋白血癥等，甚至進展為淋巴瘤。其預后較差還可伴發多種合并癥，Talat 等［17］統計3 年無病生存率MCD(PCV)為45.7%，而UCD(HV)為92.5%，1.8%的CD 可合并POEMS 綜合征。也有學者提出其可以作為CD 次要診斷標準之一，本組例3 患者為典型的CD 伴POMES 綜合征，例2 患者為伴發自身免疫性溶血性貧血。糖皮質激素可用于癥狀的立即控制，但療效短暫易復發?；熓荕CD 一線治療選擇，目前多應用NHL 化療方案如CVP、CHOP 等，但并未有一個標準方案。El-Osta 等對1983 ～2010 年間進行化療的MCD 患者進行回顧，81 例化療患者中有18 例進展，占22.2%，其中3 例CR，10 例死亡，CR率為16.7%，病死率達55.6%。本組患者均接受過多次化療后進展為難治性CD，綜合考慮予行干細胞移植治療。

Repetto 等1986 年首次報道了1 例42 歲難治性CD 男性患者行自體干細胞移植后達到完全緩解，至移植后15 個月隨訪血象正常，無淋巴結腫大。后續有報道合并淋巴瘤、POEMS 綜合征、腎病綜合征等病例亦取得較好療效(表3)。文獻中移植多選擇馬法蘭為主的預處理方案，BEAM 為馬法蘭聯合化療的淋巴瘤經典預處理方案，本組患者亦采用了以上處理方案，均取得良好效果，3 例患者移植過程順利，無明顯移植相關感染及并發癥，僅有輕度化療藥物相關不良反應產生，移植后淋巴結均逐漸消失，系統癥狀及合并癥狀體征明顯好轉，尤其是例3 患者移植前依賴輪椅行動，移植后肌力基本恢復正常。所有患者實驗室檢查也明顯恢復，僅例3 患者IFE 隱約可見λ 單克隆條帶。至最近隨訪平均存活時間超過2 年，未發現淋巴結增大或新發。干細胞移植近期療效肯定，本移植中心及文獻報道共23 例難治性CD 患者移植后存活率達95.7%，CR 率達75%(除去文獻［8、12］中未具體說明的11 例)，與聯合化療相比CR 率明顯提高，病死率明顯下降，安全有效，是其治療的良好選擇。

若有HHV -8 和HIV 感染，可高效抗反轉錄病毒治療。利妥昔單抗R 可減少產生IL -6 的活化B淋巴細胞，干擾素和沙利度胺具有免疫調節功能，可減少IL-6 生成和下調IL-6R，本組例1 患者在移植中及移植后曾使用R 治療，3 例患者移植后均采用了沙利度胺聯合干擾素治療的后續治療，近期療效良好。新興的靶向治療如抗IL -6 和抗IL -6R 抗體、IL-1 或IL-1R 拮抗劑、硼替佐米等都表現出良好的臨床前和臨床療效。本組病例較少隨訪時間短，將繼續隨訪并不斷累積病例以觀察遠期療效和進一步研究。

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