高血壓的相關危險因素

周 晟 黃抒偉

高血壓是全球性的常見疾病，全球估計大約有9.72 億高血壓患者，預計到2025 年全球患病人數將達到15 億［1］。根據大量前瞻性協作研究(prospective study collaboration)和橫斷面研究(cross - sectional study)發(fā)現高血壓及其相關并發(fā)癥導致的致殘率和致死率極高，嚴重消耗醫(yī)療、社會資源，給家庭和國家造成沉重負擔。自20 世紀50 年代以來大量從事流行病學、統計學、臨床、社會心理學及科研等的專業(yè)人員對其病因、危險因素及預測因子做了大量研究，認為高血壓的發(fā)病機制難以用單一的遺傳因素、環(huán)境因素或其他因素來解釋，很可能是多種因素相互作用的結果，并且多種危險因素的聚集可增加其患病率及心腦血管不良事件的發(fā)生率。本研究以高血壓的相關危險因素進行綜述，為臨床上高血壓的防治提供相關干預措施。

一、遺傳因素

1959 年日本學者Okamoto 和Aoki 培養(yǎng)出自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，就證實了遺傳因素在原發(fā)性高血壓發(fā)病中的重要作用。文獻報道其中遺傳因素的致病作用占30%左右，即有高血壓家族史的人群患該病的風險性高于正常人群［2］。在流行病學調查中，Gareth 等［2］曾發(fā)現有高血壓家族史的人群患本病的風險是無家族史人群的2 倍。Williams 等［3］則發(fā)現在55 歲以前，有明顯的家族聚集的人群中的患該病風險是無家族聚集人群的3.8 倍，其中12%的高血壓患者合并有家族性脂質代謝異常。在我國進行的大規(guī)模、多中心的流行病學調查中也得到類似的結果，有高血壓家族史的人群患高血壓的危險性是無家族史人群的1.79 倍［4］。隨后人們對其致病基因也進行了大量研究，在高血壓全基因組關聯研究(GWAS)中對高血壓病高發(fā)的黑人人群中發(fā)現PMS1、SLC24A4、YWHA7、IPO7 和CACANA1H 基因與高血壓發(fā)病相關，其中SLC24A4 基因 和CACNA1H 基因在調節(jié)血壓的方面作用更為突出。此外，Framingham 也曾發(fā)現CaMK4(鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶4)基因突變普遍存在于高血壓人群中，近年Santulli 等［5］通過基因工程的方法在動物實驗中進一步闡述了其導致血壓升高的機制，認為血管內皮細胞功能障礙是導致血壓升高的重要始動因素。內皮細胞功能障礙會導致一氧化氮合酶(NOS)合成減少，NOS 是NO 合成中的限速酶，而NO 是目前知道的體內最強大、最主要的擴張血管的物質，同時還具有抗血小板聚集，抗平滑肌增殖、抗DNA 合成等作用，其生成和貯備不足，能促發(fā)高血壓的發(fā)生發(fā)展［6］。同時研究人員在CaMK4 基因缺失(CaMK4 - / -)的小鼠中還發(fā)現了心肌的肥厚、血管和腎臟結構等病理損傷。此后該研究人員在人群中進行CaMK4 基因的篩查中也證實了舒張壓(DBP)≥100mmHg 的高血壓人群中CaMK4 基因rs10491334 突變率比舒張壓(DBP)＜100mmHg 的患者中更高。

二、年 齡

近幾年隨著我國經濟和醫(yī)療水平的提高，老年人的絕對人數和占人口構成比正在不斷增加，也促進高血壓的發(fā)病率的攀升。在許多研究中調整了各種混雜因素，如體重、飲酒、吸煙及體力活動等后兩者的相關性仍存在。如美國的NHANES 報告中對18 歲以上美國居民高血壓患病率進行統計分析時，發(fā)現在老年人中高血壓病發(fā)病率顯著升高［7］。何森等［8］對成都地區(qū)人群長達15 年的血壓變化觀察，發(fā)現1992 年的各年齡組由于年齡的增長，在2007 年的時候收縮壓均明顯升高，男性平均增加了19.5mmHg，女性平均增加了20.3mmHg，且年齡越大，增幅越明顯。舒張壓隨年齡的增長中，男性平均增加了5.0mmHg，女性平均增加了6.9mmHg。另外，早年Framingham 在多年隨訪中發(fā)現，無論血壓是否正常，在30 ～85 歲時，收縮壓和脈壓與年齡基本上呈線性關系，舒張壓在30 ～50 歲時呈線性升高，而到50 ～60 歲時則開始降低。而平均動脈壓隨年齡上升后逐漸達穩(wěn)定水平。年齡導致血壓升高的原因可能與大動脈內膜和中層變厚，膠原、彈性蛋白喪失、血管壁的彈力層斷裂，脂質和鈣鹽沉積等導致的大動脈僵硬有關，一方面僵硬的大動脈使收縮期大動脈擴張減弱，對血壓升高的緩沖降低，另一方面大動脈彈性回縮加快，使得血管舒張期縮短，血管收縮期相對延長和重疊，共同導致了收縮壓的升高和舒張壓降低。此外，年老患者機體的壓力感受器敏感度減低、腎臟排鈉能力減退、重構的血管對舒縮血管物質反應性異常升高等改變也參與了血壓的升高。

三、深入認識高鹽和高血壓

100 多年前，鈉鹽攝入對血壓的影響就引起了人們的警覺，有學者早先就提出了限鹽來降低血壓的說法，隨后Kempner 對重度高血壓患者給予富含谷類及水果的低鹽飲食后，發(fā)現血壓得到一定程度地控制［9］。隨后大量關于膳食鈉與血壓變化的流行病學調查、臨床觀察、實驗研究及臨床干預的結果均證實了高鈉飲食是血壓升高的重要因素之一。在20 世紀80 年代大規(guī)模、多中心、大樣本(年齡20 ～59 歲)參與的INTERSALT 研究中證實了24h 尿鈉排泄、尿鈉/鉀比值與血壓隨年齡增長呈顯著正相關，并且鹽敏感度高血壓的患者普遍存在，該研究有力地說明了鈉鹽與血壓的關系，并證實24h 尿鈉排泄量降低100mmol時收縮壓和舒張壓可分別降低6.0mmHg 和2.5mmHg。此外，由NHLBI(美國國家心臟、肺和血液研究所)發(fā)起的TONE 研究，對老年人群(60 ～80歲)進行低鈉膳食(80mmol/d)30 個月以上，同樣也證實了相似的結論，并發(fā)現在老年高血壓患者中約40%的患者進行嚴格限鹽后能夠停用降壓藥物，若再進一步控制體重，則可看到更大幅度的降壓效果讓患者受益［11］。在2001 年由美國牽頭、具有里程碑意義的一項膳食干預血壓的DASH 研究，進一步證明膳食鈉是導致血壓升高的重要因素［12］。另外發(fā)現低鹽(3g/d)膳食同時食用富含水果、蔬菜、較高纖維及蛋白質、低脂肪奶類可以再進一步地降低血壓，并且對收縮壓的影響更明顯，高血壓患者和非高血壓患者收縮壓降壓幅度分別可達11.5mmHg 和7.1mmHg。在我國人群高血壓流行中普遍發(fā)現，從南方到北方，高血壓患病率呈遞增趨勢［13］。其中南北方人群的不同飲食習慣能導致其血壓的差異有10%以上，并且南方的人均收縮壓和舒張壓要比北方人低7.4mmHg 和6.9mmHg 左右。這與南方人的飲食習慣(多食含鉀、鎂、鈣、磷及維生素C，維生素A 的蔬菜水果和低鹽膳食)及體重指數有關。此外，在腎移植患者中80% ～90%的患者普遍存在高血壓［14］。Soypacaci 等研究低鈉飲食對腎移植術后血壓的影響中同樣發(fā)現低(80mmol/d)飲食聯合降壓藥物能更好的控制血壓，延長患者的生存率。關于高鈉導致血壓升高的機制可能與高鈉引起水鈉潴留，容量負荷增加、平滑肌內高鈉激活細胞膜上的鈉鈣交換體導致細胞內鈣離子濃度升高平滑肌收縮、腎臟機制中腎的排鈉能力下降、交感神經機制的激活、遺傳機制、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)機制、內分泌機制、內皮功能的障礙機制等綜合作用共同導致了血壓的升高。

四、吸煙、飲酒

吸煙是高血壓病中最大的可防危險因素，煙草中的主要成分為尼古丁，它可刺激機體釋放大量的兒茶酚胺類物質，分別能興奮心臟和血管上的α 受體和β受體，使機體的心率加快，血管收縮，外周阻力增高等導致血壓升高。Alshaarawy［15］用可替寧(cotinine)，一種尼古丁在體內的主要代謝產物來評估不吸煙者的二手煙暴露水平與高血壓之間的關系，發(fā)現二手煙暴露與收縮壓和高血壓有關并且其獨立于年齡、性別、飲酒、體重指數、血糖血脂及其他混雜因素。進一步闡述了吸煙對血壓的影響。

關于飲酒，普遍認為血壓的升高與飲酒量和飲酒時間有密切關系，Briasoulis［16］在分析了16 例有關飲酒與血壓關系的研究中發(fā)現與不飲酒人群比較，男性少量和中等量的飲酒(＜10g/d 和11 ～20g/d)可能增加高血壓的患病風險，大量飲酒者(31 ～40g/d 和＞50g/d，)則能明顯增加高血壓的患病風險。對于女性少量飲酒(＜10g/d)卻能減少高血壓患病風險，中等量的飲酒(11 ～20g/d)則開始增加患病風險，大量飲酒(31 ～40g/d)也能顯著增加患病風險。故結合目前現有資料臨床上多建議人們應限制酒精飲料的攝入量，來降低高血壓的發(fā)生。

五、超重和肥胖

超重和肥胖與高血壓、脂質代謝紊亂、糖尿病和冠心病等疾病的發(fā)生密切相關。早年中美心血管病流行病學合作研究在我國隨訪了4 年的結果表明，在研究人群中基線BMI 相差3 時，男性和女性高血壓發(fā)病的相對危險分別增加50%和57%。體重每增加3.7kg，男女性高血壓的發(fā)病危險則各自增高35%和38%。同一時期Gata 等［17］對輕中度高血壓人群中觀察肥胖基因(ob 基因)編碼的產物瘦素對血壓的影響，也發(fā)現體重每增加10kg，導致收縮壓能升高2 ～3mmHg，舒張壓能升高1 ～2mmHg。該基因主要在白色脂肪細胞中表達，產物是由167 個氨基酸殘基組成的蛋白質激素。在動物實驗中持續(xù)血清瘦素升高可引起心率增快、血壓的升高以及胰島素的增多［18］。在第1 周和第3 周給予胰島素拮抗劑和瘦素拮抗劑時可分別降低血壓。瘦素一方面可刺激內皮素-1分泌，內皮素-1 主要表達于血管內皮細胞上，是迄今為止發(fā)現的最強的縮血管物質之一，并且有促進有絲分裂、促進血管平滑肌細胞增生、促進細胞粘連等作用。另一方面瘦素能損壞血管NO 或者EDHF(內皮衍生超極化因子)等產物，減弱血管舒張作用。此外，在動物實驗還發(fā)現肥胖可導致交感神經系統的異常興奮，在給予高脂肪飲食1 周后，發(fā)現血胰島素、瘦素濃度的升高，平均動脈血壓、心率和腎交感活性增加以及壓力感受器受損等。然而在給予去腎臟交感神經支配術(renal sympathetic denervation，RSD)后能觀察到血壓、血糖、胰島素、C 反應蛋白的降低，并且在臨床上觀察其長期降壓的效果更明顯［19］。為臨床上難治性高血壓的治療提供了另外一種新方法。在一些干預性研究顯示，通過適當的體力活動來控制體重，能不同程度的降低血壓，同時還能減少患高血壓的風險。這可能與長期的規(guī)律運動改善外周血管的阻力及胰島素的抵抗，降低交感神經系統和血漿腎素的活性，促使擴血管性物質NO 的分泌，抑制縮血管性物質內皮素的生成等作用有關。Furie 等［20］則對體力活動的干預方式做了進一步細化，探討了有效的運動方式(如慢跑，騎車等方式)、運動強度和運動時間(每周需運動時間至少為150min)來改善人們的WC 和BMI，從而降低人們的血壓中取得不錯的效果，值得臨床醫(yī)生推廣。

六、同型半胱氨酸

近年有證據表明同型半胱氨酸(HCY)是高血壓的一種新危險因素。Kazushi 發(fā)現在高血壓人群中存在著HCY、8 -isoPGF2α的升高，NO 合成、分泌減少，紅細胞膜流動性、紅細胞變形能力的減弱等改變。他在用ESR(反應紅細胞膜流動性的指標)與HCY、8 -isoPGF2α、NO 的相關性分析中發(fā)現ESR 與HCY (r=0.286，n=53，P ＜0.05)、8 -isoPGF2α(r=0.317，n=53，P ＜0.05)呈正相關，與NO(r = -0.342，n =53，P ＜0.05)的合成、分泌呈負相關。從而認為同型半胱氨酸可通過激活氧化應激和損傷內皮功能參與高血壓的發(fā)生和發(fā)展。同型半胱氨酸是蛋氨酸去甲基后形成的一種含琉基的非必需氨基酸，主要通過再甲基化、轉硫化途徑即釋放到細胞外液。HCY 不僅能通過直接產生內皮細胞毒性作用，還可通過阻斷PI3K/Akt 信號轉導通路，使內皮細胞停止在細胞周期的G1期，并且抑制EPC 的增值、遷移和黏附等共同減弱內皮細胞的修復。而且HCY 水平增加還能通過激活血管中氧化應激反應、過氧化物產生增多，以及促進黏附分子VCAM -1、ICAM -1、E -選擇素、p-選擇素的高表達和炎癥趨化因子MCP -1、IL -8的分泌增加等損傷血管內皮功能。故臨床醫(yī)生可對高血壓伴高尿酸血癥的人群使用葉酸和維生素B12來減少高血壓病及心血管不良事件的發(fā)生并提供更多的循證醫(yī)學證據來進一步證實上述觀點。

七、尿 酸

1870 年Mahomed 就提出血尿酸參與高血壓的發(fā)生發(fā)展，隨后Huchard 發(fā)現腎動脈及腎小動脈硬化與高尿酸存在密切相關性。大量流行病學調查和臨床研究發(fā)現高尿酸血癥與高血壓、心血管不良事件的發(fā)生密切相關。Grayson 等對高血壓與高尿酸血癥的文獻進行Meta 分析發(fā)現尿酸升高1mg/dl，高血壓發(fā)病的相對危險性RR 值為1.41。雖然目前尚沒充足的循證證據表明減少尿酸后能降低其發(fā)生率，但無癥狀性高尿酸血癥已被臨床醫(yī)生重視，并對其導致高血壓病發(fā)生的機制提出了假設:①UA 增高可引起腎動脈及腎小動脈硬化、腎臟微血管病變，損害腎功能，腎小球濾過率下降，引起容量依賴性高血壓;②UA 能損傷血管內皮細胞引起一氧化氮合成減少;③UA 可興奮腎素-血管緊張素系統及激活機體的氧化應激。日常生活中人們可通過少食高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、飲酒(啤酒、白酒)、避免劇烈體育鍛煉以及盡量少用能導致血尿酸增高的藥物等來積極干預尿酸水平。

八、血糖、血脂

“X 綜合征”最早由Reaven 提出，是指葡萄糖耐量異常或2 型糖尿病、高脂血癥、肥胖、高血壓等多重心血管危險因素聚集在一個個體上的現象。如今臨床上此類人群也越來越多見，并且這類人群中患心血管疾病的風險也更高。更易發(fā)展為難治性高血壓和多個靶器官的損害。高血壓能引起全身細小動脈病變，從而導致多個代謝臟器的功能紊亂，使得糖、脂代謝異常，另外，該人群中也存在胰島素抵抗、高胰島素血癥、交感-腎素-血管緊張素等神經系統的異常活躍、以及血管的重構等病理現象。國外數據顯示高血壓患者合并糖尿病、肥胖(血脂異常)的人群占15%以上。在我國越來越多的患者存在著多個危險因素(其中包括高血壓、糖尿病、高脂血癥等)聚集的現象，從而影響了我國高血壓的控制率及遠期的預后。

高血壓是最常見的心血管疾病，其防治手段主要有藥物治療和非藥物治療兩個方面。國際上許多大型臨床試驗如UKPDS 研究等均證明大部分高血壓病人需要兩種或兩種以上的藥物聯合治療才能使血壓控制在合適的水平。但在我國隨著藥物治療方案的不斷規(guī)范化，科學化的同時高血壓的控制率卻無多大的變化，而發(fā)病率卻在不斷上升，從1991 ～2002 年的11 年間，平均每年以600 萬的人數增加，至今高血壓的患病人數已達1.53 億。其控制率低發(fā)病率高的可能原因與患者沒有積極的控制多重危險因數和有效的自我管理有一定的關系，希望臨床醫(yī)生能不斷在合理用藥同時積極認識和干預高血壓的危險因素，不斷強化患者對危險因素的重視來提高血壓的控制率。

1 Kearney PM，Whelton M，Reynolds K，et al. Global burden of hypertension :analysis of worldwide data［J］. Lancet，2005，365(9455):217 -223

2 Gareth B，Gregory YHL，Eoin O.The pathophysiology of hypertension［J］. BMJ，2001，322(7291):912 -916

3 Williams RR，Hunt SC. Are there interactions and relations between genetic and environmental factors predisposing to high blood pressure?［J］.Hypertension，1991，18(Suppl 3):129 -137

4 黃廣勇，顧東風，吳錫桂，等.父母高血壓史對子女高血壓患病率及血壓水平的影響［J］. 高血壓雜志，2002，10(3):274 -277

5 Santulli G，Cipolletta E. CaMK4 gene deletion induces hypertension［J］. J Am Heart Assoc，2012，1(4):e001081

6 Tonelli AR，Haserodt S. Nitric oxide deficiency in pulmonary hypertension:pathobiology and implications for therapy［J］. Pulm Circ，2013，3(1):20 -30

7 Egan BM，Zhao Y，Axon RN. US trends in prevalence，awareness，treatment，and control of hypertension，1988 - 2008［J］. JAMA，2010，303(20):2043 -2050

8 何森，陳曉平. 成都地區(qū)自然人群的高血壓患病率及血壓水平15 年(1992 ～2007)的變化［J］. 四川大學學報:醫(yī)學版，2010，41(3):494 -497

9 Beevers DG. The epidemiology of salt and hypertension［J］.Clin Auton Res，2002，12(5):353 -357

10 Intersalt Cooperative Research Group. Intersalt:an international study of electrolyte excretion and blood pressure.Resultsfor 24 hour urinary sodium and potassium excretion［J］. BMJ，1988，297(6644):319 -328

11 Appel LJ.Effects of reduced sodium intake on hypertension control in older individuals:results from the Trial of Nonpharmacologic Interventions in the Elderly (TONE)［J］. Arch Intern Med，2001，161(5):685 -693

12 Sacks FM，Svetkey LP，Vollmer WM，et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH)diet［J］. NEngl J Med，2001，344(1):3 -10

13 Zhao L，Stamler J. Blood pressure differences between northern and southern Chinese:role of dietary factors:the International Study on Macronutrients and Blood Pressure［J］. Hypertension，2004，43(6):1332 -1337

14 Soypacaci Z.Effect of daily sodium intake on post -transplant hypertension in kidney allograft recipients［J］. Transplant Proc，2013，45(3):940 -943

15 Alshaarawy O. Association of serum cotinine levels and hypertension in never smokers［J］.Hypertension，2013，61(2):304 -308

16 Briasoulis A. Alcohol consumption and the risk of hypertension in men and women:a systematic review and meta -analysis［J］. J Clin Hypertens (Greenwich)，2012，14(11):792 -798

17 Gata J，Masuda A，Takada M，et al. High plasma immunoreactive leptin level in essential hypertension［J］. Am J Hypertens，1997，10(10 Pt 1):1171 -1174

18 Lim K，Burke SL，Head GA. Obesity - related hypertension and the role of insulin and leptin in high-fat-fed rabbits［J］.Hypertension，2013，61(3):628 -634

19 DiBona GF. Sympathetic nervous system and hypertension［J］.Hypertension，2013，61(3):556 -560

20 Furie GF，Desai MM.Active transportation and cardiovascular disease risk factors in U.S. adults［J］. Am J Prev Med，2012，43(6):621 -628