恩他卡朋聯(lián)合復(fù)方左旋多巴治療帕金森病58 例療效及安全性觀察

羅 娟

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院，四川 攀枝花 617000)

帕金森病(PD)是一種慢性致殘性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，表現(xiàn)為多種運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀，極大地影響患者的生活質(zhì)量[1]。左旋多巴是學(xué)界公認(rèn)的治療本病的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]，但隨著時(shí)間的推移，多巴胺替代療法的不足之處也逐漸顯現(xiàn)。在度過(guò)初始幾年治療的“蜜月期”后，大部分患者會(huì)出現(xiàn)藥源性的癥狀波動(dòng)及異動(dòng)癥，即“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”[3]。因而需要開(kāi)發(fā)出一種藥物來(lái)優(yōu)化傳統(tǒng)的多巴胺替代療法，恩他卡朋就是一種較新的藥物。本試驗(yàn)中對(duì)比觀察了復(fù)方左旋多巴單用和聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病臨床療效和安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012 年1 月至2014 年1 月我院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診收治的帕金森病患者116 例，納入標(biāo)準(zhǔn):確診為原發(fā)性帕金森病并符合英國(guó)PD 協(xié)會(huì)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);Hoehn and Yahr 分級(jí)2 ～4 級(jí);接受規(guī)律的復(fù)方左旋多巴制劑治療至少2 年，目前仍繼續(xù)服用且有效;之前未服用過(guò)類(lèi)似的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑;病情穩(wěn)定，且治療方案近1 個(gè)月未發(fā)生改變;有較好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn):試驗(yàn)前30 d 內(nèi)曾使用過(guò)可能會(huì)導(dǎo)致錐體外系不良反應(yīng)藥物;伴有精神性或其他可能影響對(duì)藥物療效或安全性進(jìn)行評(píng)估的疾病;嚴(yán)重肝、腎功能不全者;過(guò)敏體質(zhì)者;妊娠或哺乳期婦女。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各58 例。對(duì)照組中，男32 例，女26 例;年齡55 ～79 歲，平均(68.53±11.18)歲;病程26 ～72 個(gè)月，平均(44.38±21.51)年。觀察組中，男33 例，女25 例;年齡59 ～76 歲，平均(66.94 ±10.73)歲;病程24 ～69 個(gè)月，平均(42.52 ±19.36)個(gè)月。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。所有受試患者在入組前由本人或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者口服左旋多巴片(北京曙光藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021055，規(guī)格為每片125 mg)，開(kāi)始每次250 mg，每日2 ～4 次，飯后服用;以后視患者耐受情況，每隔3 ～7 d 增加1次劑量，增加范圍為每日125 ～750 mg，直至最理想的療效為止;每日最大量6 g，分4 ～6 次服用。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服恩他卡朋片(瑞士諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090316，規(guī)格為每片200 mg)，從每次100 mg 開(kāi)始，根據(jù)患者病情的改善程度，可于2 ～3 周增加到每次200 mg。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

發(fā)放受試患者隨訪(fǎng)卡，內(nèi)容包括藥物起效時(shí)間，開(kāi)、關(guān)期時(shí)間及異動(dòng)時(shí)間，至隨訪(fǎng)結(jié)束后收集分析;記錄患者試驗(yàn)前及治療8周后Hoehn and Yahr 病程分級(jí)評(píng)分，統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(UPDRS)第Ⅱ和Ⅲ部分評(píng)分，日常生活能力量表(ADL)評(píng)分，非運(yùn)動(dòng)癥狀篩查量表(NMSS)評(píng)分及藥品不良反應(yīng)。評(píng)分均于患者開(kāi)期時(shí)間進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1 和表2。對(duì)照組共有8 例(13.79%)患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，其中6 例出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，經(jīng)調(diào)整藥物劑量后癥狀減輕;另2 例患者出現(xiàn)體位性低血壓，1 例程度較重退出試驗(yàn)，另1 例患者經(jīng)調(diào)整藥物劑量后癥狀有所緩解繼續(xù)入組試驗(yàn)。觀察組共有7 例(12.07% )患者出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，其中6 例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，經(jīng)調(diào)整劑量后好轉(zhuǎn);1 例患者出現(xiàn)體位性低血壓退出試驗(yàn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異(P ＞0.05)。

表1 兩組患者藥物療效變化情況比較( ± s，n=58)

表1 兩組患者藥物療效變化情況比較( ± s，n=58)

注:與對(duì)照組試驗(yàn)后相比，＊P ＜0.05。下表同。

藥物起效時(shí)間(min) 開(kāi)期時(shí)間(h) 關(guān)期時(shí)間(h) 異動(dòng)時(shí)間(h)組別對(duì)照組觀察組試驗(yàn)前24.1 ±5.1 24.2 ±4.8試驗(yàn)后24.3 ±4.6 24.4 ±5.3試驗(yàn)前7.3 ±1.6 7.4 ±2.0試驗(yàn)后7.4 ±1.8 8.4 ±1.7＊試驗(yàn)前7.1 ±1.5 7.2 ±1.6試驗(yàn)后7.2 ±1.4 6.1 ±1.1＊試驗(yàn)前2.6 ±1.1 2.5 ±1.3試驗(yàn)后2.7 ±1.0 2.3 ±0.8＊

表2 兩組患者相關(guān)評(píng)分變化情況比較( ± s，n=58)

表2 兩組患者相關(guān)評(píng)分變化情況比較( ± s，n=58)

Hochn and Yahr 評(píng)分 UPDRS 第Ⅱ部分評(píng)分 UPDRS 第Ⅲ部分評(píng)分 ADL 評(píng)分 NMSS 評(píng)分組別對(duì)照組觀察組試驗(yàn)前2.5±0.6 2.5±0.5試驗(yàn)后2.4±0.5 2.6±0.4試驗(yàn)前17.2±5.0 17.1±4.8試驗(yàn)后17.2±4.8 14.6±3.6＊試驗(yàn)前34.6±7.9 35.1±7.4試驗(yàn)后35.1±8.1 33.0±7.9＊試驗(yàn)前32.5±9.4 32.7±8.8試驗(yàn)后32.8±8.9 31.6±9.1＊試驗(yàn)前57.9±23.8 57.3±22.8試驗(yàn)后58.1±24.4 49.5±20.4＊

3 討論

帕金森病的病因目前認(rèn)為系黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元選擇性變性缺失，導(dǎo)致體內(nèi)多巴胺合成減少，目前主要通過(guò)補(bǔ)充多巴胺代謝前體左旋多巴的方法進(jìn)行治療[4]。但藥源性左旋多巴進(jìn)入體內(nèi)后僅約1%可透過(guò)血腦屏障，約90%會(huì)在周?chē)M織中轉(zhuǎn)化為多巴胺并被周?chē)M織和器官利用，因此常見(jiàn)心血管癥狀、頭暈及胃腸道反應(yīng)等不適[5];另一部分左旋多巴則通過(guò)COMT 的作用轉(zhuǎn)化為3 -氧甲基多巴(3-OMD)。目前，臨床使用的左旋多巴多為左旋多巴與多巴脫羧酶抑制劑制成的復(fù)合制劑，可有效阻止藥源性左旋多巴在周?chē)M織中被大量轉(zhuǎn)化利用[6]，但這并未解決3-氧甲基多巴途徑代謝的問(wèn)題，而這一物質(zhì)本身半衰期長(zhǎng)、體內(nèi)清除速率緩慢。隨著3-氧甲基多巴的不斷蓄積，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制多巴能神經(jīng)元對(duì)左旋多巴的獲取。因此，抑制COMT 活性是解決這一途徑的根本方法[7]。

恩他卡朋是一種可逆的、選擇性作用于外周的COMT 抑制劑，不能通過(guò)血腦屏障，口服吸收只能在外周起作用。在前期藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，恩他卡朋在5 ～800 mg 范圍內(nèi)呈現(xiàn)與藥物劑量正相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。恩他卡朋進(jìn)入人體后可迅速被吸收，單次給予200 mg 后44 min 就可達(dá)峰，其峰濃度與藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC)呈劑量依賴(lài)性;生物利用度為29% ～46%，通過(guò)結(jié)合血漿中的白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，在肝臟經(jīng)過(guò)酶的代謝后隨膽汁或尿液排出[8]。

本試驗(yàn)中對(duì)比了復(fù)方左旋多巴單用和聯(lián)合恩他卡朋治療帕金森病的療效和安全性。總體而言，聯(lián)合用藥組的療效優(yōu)于單用組，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道一致[9]，而治療的安全性，兩者相當(dāng)。具體而言，與對(duì)照組比較，觀察組患者日開(kāi)期時(shí)間明顯較長(zhǎng)，日關(guān)期時(shí)間則明顯較短。這表明恩他卡朋通過(guò)抑制外周COMT 活性，減少左旋多巴的外周代謝而維持血漿藥物濃度，延長(zhǎng)左旋多巴的有效作用時(shí)間，從而起到延長(zhǎng)開(kāi)期時(shí)間、縮短關(guān)期時(shí)間的效果。而左旋多巴的藥物潛伏期在加用恩他前后未見(jiàn)明顯改變，說(shuō)明恩他卡朋對(duì)左旋多巴的吸收無(wú)明顯作用，不會(huì)影響藥物的達(dá)峰時(shí)間[10]。在對(duì)患者運(yùn)動(dòng)癥狀及日常生活能力影響方面，作為評(píng)價(jià)這2 種指標(biāo)的UPDRS 第Ⅱ和Ⅲ部分評(píng)分和ADL 評(píng)分，觀察組差異明顯，而對(duì)照組未見(jiàn)明顯差異。這表明恩他卡朋可減少左旋多巴的外周代謝，使血漿中左旋多巴含量能維持在較高水平，對(duì)癥狀起到了一定的改善作用。在改善非運(yùn)動(dòng)癥狀方面，觀察組與對(duì)照組患者間差異明顯，主要表現(xiàn)在失眠和疲勞、情緒與認(rèn)知、泌尿系癥狀等方面觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組。在藥物安全性方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，且均未見(jiàn)明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)。這也表明恩他卡朋治療帕金森病安全性良好。

綜上所述，恩他卡朋聯(lián)合復(fù)方左旋多巴治療帕金森病療效確切、穩(wěn)定，使用過(guò)程安全。但本研究的樣本量較小，也不是多中心臨床試驗(yàn)，藥物聯(lián)用的作用機(jī)制和長(zhǎng)期作用仍有很多值得探討之處，需進(jìn)一步研究。

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