大輸液包裝材質與注射用藥物相容性研究進展與思考

徐 帆，楊伶俐，毛盼盼，喻瓊麗

(1. 中國人民解放軍成都軍區昆明總醫院，云南 昆明 650032; 2. 昆明醫科大學第一附屬醫院，云南 昆明650031; 3. 大理醫學院，云南 大理 671003; 4. 昆明醫科大學，云南 昆明 650500)

大容量注射液(LVP)俗稱大輸液，通常是指容量不低于50 mL并直接由靜脈滴注輸入體內的液體滅菌制劑，作為臨床治療和靜脈藥物治療不可缺少的載體或溶劑，在現代臨床治療中具有極其重要的地位。不同包裝材質的大輸液本身的質量控制及安全性研究都應符合國家《藥品生產質量管理規范》(GMP)相關要求，但由于大輸液作為藥物載體的特殊功能，臨床更應關注加入大輸液中的藥物與其包裝材料的相容性與安全性。目前，靜脈用藥物與各種輸液包材的相容性研究屢見報道，其結果不容樂觀。從臨床應用以來，輸液產品包裝容器經歷了3 次變化，目前在我國輸液市場上存在的包裝材質主要有玻璃瓶、聚丙烯(PP)輸液瓶、聚乙烯(PE)輸液瓶、聚氯乙烯(PVC)軟袋、非PVC(NPVC)軟袋和直立式PP 軟袋6 種類型。筆者調研了包裝材料與藥物相容性研究的文獻，對目前臨床常用輸液包裝材料的特點及其與靜脈用藥物的相容性進行了探討，為臨床安全使用靜脈藥物提供參考。

1 6 種大輸液包裝材質

1.1 相關研究總結

結果見表1。

1.2 玻璃瓶

玻璃輸液瓶是由二氧化硅(SiO2)加入堿金屬、堿土金屬等材料改進其理化性質而制成。部分藥物可與玻璃容器發生作用，從而影響藥品質量。如胰島素可被玻璃中的二氧化硅與硼的氧化物吸附[1]，其玻璃瓶中的吸附率為13.0% ～16.9%。因輸液容器對藥物吸附作用是一種非特異性的物理現象，藥物吸附與解吸附存在動態平衡過程，具有飽和性，故建議在不同溶劑的注射液中額外加入被吸附的相應胰島素量[2]，搖勻并飽和1 h 后再為患者輸注，以保證輸液瓶中胰島素的濃度。聶新華等[3]研究發現，硝酸異山梨酯和硝酸甘油相對含量百分比在玻璃瓶中分別為81.05% ～81.86% 和72.83% ～75.22% ，在NPVC 輸 液 袋 中 分 別 為96.41% ～96.95%和96.86% ～96.88%。說明與NPVC 相比，玻璃瓶對2 種藥物的吸附作用大，這可能與玻璃瓶中的SiO2、堿金屬、堿土金屬等有關。

臨床使用胰島素、硝酸異山梨酯、硝酸甘油時應盡量避免使用玻璃容器，而關于其他藥物在玻璃瓶中的吸附尚未見報道。玻璃瓶成本低、透明度好，但由于其半開放式體系(輸液時必須經通氣管路向溶液引入空氣產生壓力，增加了空氣中灰塵和微生物進入玻璃瓶污染輸液的機會)且運輸不便，故臨床使用呈下降趨勢。

1.3 PP 輸液瓶

PP 為無毒、無臭、無味的乳白色高結晶聚合物，是一種來源廣、價格低廉的通用型塑料樹脂。黃義昆等[4]研究發現，硝酸甘油注射液、鹽酸氯丙嗪、地西泮、環孢素、胰島素5 種藥物在PP 材質的輸液容器中8 h 內有很好的穩定性，含量下降不顯著。李萍[5]的報道指出，PP 輸液瓶對葛根素注射液無明顯吸附作用。另外PP輸液瓶對氟尿嘧啶[6]和鹽酸博來霉素[7]均有吸附性，其中鹽酸博來霉素在以5%葡萄糖氯化鈉(GNS)注射液為溶劑時PP 瓶吸附性最強;且氟尿嘧啶在同樣的溶劑中，其含量在6 h 后下降了19%，而在以葡萄糖(GS)為溶劑的輸液中，藥物含量基本保持在95%左右。

臨床使用氟尿嘧啶和鹽酸博來霉素時，可選用玻璃瓶及非PVC 的輸液包裝材質，應避免選用PP 輸液瓶，如不能避免，也應避免以GNS 注射液作溶劑。PP 輸液瓶質量輕、運輸方便、抗碎性好，且塑料瓶同樣也無環保問題，但在輸液方式方面并未克服玻璃瓶的缺陷。藥液排空后不能完全回復，需要進氣口，因而可能造成瓶內微粒的增加，且消毒后透明度差。PP 材料的抗低溫性能不好，低溫脆化溫度可降至-15 ℃，PP 容器的抗脆性也隨之降低，不利于在低溫下運輸。因此，PP 輸液瓶的發展也受到了一定限制，目前市場應用也不多。

表1 注射用藥物在不同包裝材料大輸液中吸附結果及時限剩余相對百分含量(%)

1.4 PE 輸液瓶

PE 為半透明的熱塑性塑料，無味、無毒，但不耐高溫，不能耐受美國食品藥物管理局(FDA)所要求的滅菌溫度(121 ℃)[8-9]。PE 中添加的biothene 降解劑在紫外線作用下易發生降解，但降解后不會產生任何對人體有害的物質。PE 輸液瓶分為低密度聚乙烯(LDPE)瓶和高密度聚乙烯(HDPE)瓶。Beitz C 等[10]研究發現，卡氮芥于4 ℃下在玻璃瓶或LDPE 瓶中均無吸附，室溫下在LDPE 瓶中有輕微吸附。Sarsfieid 等[11]報道指出，PVC 輸液袋、PP瓶、HDPE、PE 瓶、醋酸乙烯及玻璃等材料對藥物(氯丙嗪)的吸附量最大的是PVC，其次是HDPE。

PE 輸液瓶對藥物的吸附受溫度的影響，故在臨床使用卡氮芥時應注意溫度的控制。這也提醒了醫護人員在給患者輸入卡氮芥注射液時，患者的居住環境溫度應保持在室溫，因為溫度越高，PE 輸液瓶對藥物的吸附越大。PE 輸液瓶對注射用藥物氯丙嗪有吸附作用，故臨床使用氯丙嗪時可選用PP 輸液瓶。PE 輸液瓶的優點同PP 輸液瓶一樣，但PE 材料不能耐高溫消毒，通常不能超過110 ℃。因此，PE 輸液瓶的市場應用也不多，且目前國內幾乎無對PE 輸液瓶的研究報道。

1.5 PVC 輸液袋

PVC 是由氯乙烯在引發劑作用下聚合而成的熱塑性樹脂。PVC 輸液袋可能會吸收某些藥液成分，降低藥品含量。屈慧等[12]研究發現，PVC 輸液袋對依諾沙星、諾氟沙星、氟羅沙星、加替沙星幾乎無吸附，對環丙沙星在1 h 后有一定的吸附作用，應引起注意。孫麗麗等[13]研究發現，PVC 輸液袋對胺碘酮、氯丙嗪和表柔比星具有明顯的吸附性。聶新華等[3]研究發現，PVC 輸液袋對胰島素、硝酸異山梨酯和硝酸甘油有吸附性。任曉明等[14]研究發現，PVC 輸液袋對紫杉醇有吸附作用，吸附率高達90%。

PVC 軟袋生產過程中添加的增塑劑鄰苯二甲酸酯(DEHP)，雖然能使PVC 軟包裝變得柔軟且富有彈性，但DEHP 會造成人體內分泌失調和免疫力下降，嚴重的可致肝癌[15]。張恩娟等[16]和陳琳等[17]報道，DEHP 易從塑料中析出。張紅銀等[18]通過考察紫杉醇輸注時間和溫度對DEHP 溶出量的影響，結果發現，紫杉醇PVC 輸液袋中DEHP 的溶出量在1 h 和6 ℃時為0.036 1 g/L，在1 h 和30 ℃時為0.068 8 g/L。在4 h 和6 ℃時為0.044 2 g/L，而在6 h 和30 ℃時為0.203 4 g/L，說明輸注時間越長、溫度越高，DEHP 的溶出量越大。

PVC 輸液袋臨床使用時無需通入空氣，避免了輸液環境對液體的污染，有利于保證輸液質量。PVC 軟袋質輕、不易破損、成本低，但生產過程中加入的增塑劑DEHP 會溶入藥物被人體吸收，對人體造成傷害;且PVC 軟袋對紫杉醇、胺碘酮、氯丙嗪、表柔比星和環丙沙星等大部分藥物有吸附作用，應避免使用。從目前的具體情況來看，PVC 輸液袋并不是一種理想的瓶裝輸液替代品，只能是一種過渡性代用品。國家食品藥品監督管理總局于2000年9 月停止了對PVC 軟袋包裝輸液生產線的審批，目前其在輸液市場上所占份額極小。

1.6 NPVC 輸液袋

NPVC 輸液袋有3 層共擠輸液用袋和5 層共擠輸液用袋兩種。3 層共擠輸液用袋是一種新型輸液包裝材料，由3 層共擠輸液用膜、聚丙烯口管及拉環式組合蓋通過多次熱合而成，與同屬NPVC 材質的5 層共擠輸液用袋相比成本低。張強等[19]研究發現，國產3 層共擠輸液用袋6 h 內對6 種藥物的吸附性很小，均在±5%以內。徐小薇等[20]研究發現，硝酸異山梨酯、硝酸甘油、香丹注射液中原兒茶醛、注射用環磷酰胺在M312c5 層共擠輸液用袋中，48 h 內藥物含量下降百分比小于8%。可見，3 層和5 層共擠輸液用袋對此4 種藥物的吸附性均很小。孫燕偉等[21]研究發現，與玻璃容器相比，高分子材料輸液容器對丹紅注射液、丹參注射液、冠心寧注射液3 種中藥注射劑存在一定的吸附作用，PVC材料對藥物的吸附量約30%，PP 和NPVC 3 層共擠復合膜材料對藥物也有吸附作用但低于PVC，吸附量為10% ～15%。

NPVC 輸液袋中不添加增塑劑，因此對大部分的藥物無吸附或對少部分藥物的吸附較小。王飛[22]研究發現，氯化鈉注射液稀釋保存7 d 以上，NPVC 軟包裝比玻璃瓶更加穩定。多層共擠膜輸液袋不能直立擺放、配液操作不便、臨床價格高于普通塑料軟袋，故臨床大多使用于危重、手術、門急診、重病監護病房、干部病房和高級醫院的患者。

1.7 直立式PP 輸液袋

直立式PP 輸液袋主要材質為PP，是目前最安全的輸液包裝材料之一，無毒、無味、化學穩定性好、密封性能良好、空氣阻隔性能好。任曉明等[14]研究發現，胰島素、硝酸甘油、紫杉醇在直立式PP 輸液袋中基本無吸附。陳方亮等[23]發現，直立式PP 輸液袋的最大吸附率二羥丙茶堿為4.84%，地塞米松磷酸鈉為13.76%，故建成臨床在PP 袋裝輸液中使用藥物時，二羥丙茶堿應4 h 內滴注完畢，地塞米松磷酸鈉應在2 h 內滴注完畢。

直立式PP 輸液袋采用密閉輸液的方式，無需導入外界空氣，有效地避免了二次污染，因其兼具了玻璃瓶、塑料瓶、軟袋的眾多優點，故有很好的臨床應用前景，但引入市場的時間尚短，還需要更多的時間來證明其優勢。

2 關于藥物相容性研究的思考

注射用藥物與輸液包裝材料相容性研究屬于輸液安全性及有效性評價的一個新興研究領域，國內外相關研究多出現在2000 年后。評價目前在公開刊物上發表的相關研究論文，發現一些文獻的試驗方案設計及結果論述尚不規范。例如，大多數研究包裝材料對藥物的吸附性試驗研究并未設立陰性對照，其結論并不能說明是由于藥物與包裝材料的相互作用導致藥物含量降低，因為還有可能是藥物本身不穩定或在特定溶劑中不穩定造成。又如，大多數研究都以0 h 作為其研究吸附性的參考時間點，即假設藥物剛放入輸液瓶混勻時并無吸附，但該假設并不成立，如果包裝材料對藥物有吸附，那么從一開始接觸包裝材料時就已開始，且開始時的吸附率可能更高。這樣假設，可能存在過低評估包裝材料對藥物吸附率的風險。再如，調查所有包裝材料對藥物的吸附性試驗研究文獻，發現其考察時限相差較大(最長48 h，最短2 h)，研究時限的設置應具有通用性，考察時間范圍應覆蓋護士配制藥品的時間及患者輸液所用時間。因此，輸液配伍穩定性考察時限應不少于最慢配制時間與最慢輸注時間之和，并且穩定性考察時限的設定理由應在研究中予以說明。目前，國內醫院靜脈用藥物的配置管理并不統一，分為靜脈用藥物調配中心集中配置和各病區護士在各自的治療室內完成靜脈輸液配置2 種，前者配置輸液并送達病區的時間通常情況不超過2 h，后者所用時間應更短。而患者輸液所用時間通常在1 ～4 h 內，再加上中途可能的意外情況，一般情況下藥物配伍穩定性研究時限不應少于6 h，但以研究8 h 的穩定性為宜。對于特殊情況，應根據配伍液的臨床實際應用情況而定。

3 結語

綜上所述，玻璃瓶、PP 輸液瓶、PE 輸液瓶、PVC 輸液袋、NPVC 輸液袋、直立式PP 輸液袋6 種常用的大輸液包裝有著各自的特點。由于玻璃瓶的性質穩定、吸附性極小，故在同等條件下以玻璃瓶為對照，可判別藥物含量下降是化學降解還是吸附損傷[24]，且可說明導致藥物含量下降的原因是溶劑與藥物的配伍影響還是輸液材料對藥物的吸附作用。同時，各種包裝材料對藥物的吸附作用也受溫度、時間等其他因素的影響，因此研究者在研究大輸液包裝材料與注射用藥物的相容性試驗中應排除溫度、溶劑、時間、藥物自身穩定性等因素的影響。臨床醫務人員應充分了解輸液包裝材料的性質，重視與輸液包裝材料質量相關的用藥安全，從而不斷提高我國的安全用藥水平，避免不必要的醫療事故，有力促進合理用藥的健康發展。

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