中藥復方量效關系劑量閾研究方法探討

徐國良余日躍李冰濤饒 毅王躍生

（1江西中醫藥大學中醫基礎理論分化發展研究中心，南昌，330004；2湖南中醫藥大學，長沙，412008；3中國中醫科學院中藥研究所，北京，100700）

中藥復方量效關系劑量閾研究方法探討

徐國良1余日躍1李冰濤2饒 毅1王躍生3

（1江西中醫藥大學中醫基礎理論分化發展研究中心，南昌，330004；2湖南中醫藥大學，長沙，412008；3中國中醫科學院中藥研究所，北京，100700）

中藥復方量效關系研究起步較晚，其理論、方法尚未建立。當病、證、方、藥確定后，其方藥的“量”是決定“效”的關鍵因素，并有其最佳的劑量范圍。作用復雜的中藥復方的量效關系參數可以用劑量閾表述，包括半飽和劑量，或中位劑量（[D]0.5），最佳劑量閾范圍（[D]0.8～[D]0.2），劑量閾（[D]0.2）。當病、證、方、藥確定后，中藥復方藥的效仍然是個復雜性問題。中藥復方效應有整體效、器官效、分子效等，并有其相應的劑量閾。

中藥復方；量效關系；劑量閾

中藥復方量效關系是確定臨床用藥劑量的依據，是確保用藥有效性和安全性的基礎。然而量效關系受人體、藥材等許多因素的影響[1]。中藥復方量效研究的核心概念之一是隨證施量的闡釋，隨證施量即醫生以追求最佳療效為目的，視病情而調整用量的策略及其規律，反映的是醫生的主觀能動作用，其內涵應隸屬為“以醫為本”的劑量理論。內容主要包括：因病施量、因證施量、因方施量、因藥施量。中藥復方量效關系研究的核心概念之二是“劑量閾”的研究，即“以藥為本”的量效關系規律的探索，反映的是藥物與機體相互作用的客觀規律。即闡釋方藥劑量與病證效應變化關系及其影響因素的作用規律，當病、證、方、藥確定后，其方藥的“量”是決定“效”的關鍵因素，并有其最佳的劑量范圍[2]。

1 中藥復方量效關系的關鍵科學問題

中藥復方量效關系研究難度大，影響因素復雜，其關鍵科學問題可概括如下：

1）中藥復方量效關系是否客觀存在，其存在的關系是什么？

2）中藥復方量效關系的科學內涵是什么？

3）影響中藥復方量效關系的關鍵因素有哪些？4）如何構建中藥復方量效關系的劑量理論？

2 中藥復方量效關系“劑量閾”參數

中藥復方量效關系影響因素復雜，但當病、證、方確定后，中藥復方的量效關系便成為中藥復方的客觀屬性，該屬性可以用現代藥理學的“劑量閾”參數來表述。中藥復方量效關系的客觀性，表明其仍遵守現代生命科學的兩個量效關系方程。1）平衡方程，又稱質量作用定律：藥物產生的效是由藥物的屬性及其量決定，量是決定效的關鍵因素。2）守衡方程：藥物產生的效是由其相關的受體和配基總濃度決定，并有效應的最大值[3]。該兩個量效關系方程能較好闡明中藥多成分、多靶點的作用。經飽和函數分析，作用復雜的中藥復方的量效關系參數可以用相應的劑量閾表述[3]。

半飽和劑量，或中位劑量（[D]0.5）：用以測量效應對劑量的影響度（表觀親和力）。

最佳劑量閾范圍（[D]0.8～[D]0.2）：測量飽和函數延續的劑量范圍。它隱含如下假設：由于存在實驗誤差，不容易有效區別20%飽和與0%飽和，20%飽和與完全飽和。

劑量閾（[D]0.2）：測量產生效應的劑量的閾值。

3 中藥復方量效關系的內涵

3.1 中藥復方量效關系中的“量”的內涵 中藥復方的“量”有多層次的“量”，中藥復方存在處方量、飲片量、有效成分煎出量、有效成分入血量等。依據量效關系質量作用定律，中藥復方的“量”可以用向量矩陣（[D]m）表述。向量又稱矢量，指線性空間中的元素。矢量是具有方向的長度值，其方向和長度可以隨著屬性的改變而改變。方向相同的兩矢量相加就可增加原矢量值，方向相反的兩矢量相加就可減少原矢量值。[D]m中：m≥1，當m＝1，[D]m為整方量；當m＞1時，[D]m為多維整方飲片劑量的矢量或[D]m為多維有效成分煎出量或有效成分入血量等矢量。在量效關系研究中，向量矩陣（[D]m）引入了劑量變化的列n（[D]m×n），向量矩陣（[D]m×n）與靶點向量矩陣[R]i（R為靶點，i為靶點的維數）作用，部分矢量相加可增強中藥復方的療效；相反，有些矢量相加反而減弱療效，甚至出現相反的作用。這些矢量之間相互影響、相互錯雜，從而決定了中藥量效關系的復雜性。

3.2 中藥復方量效關系中的“效”的內涵 中藥復方多成分、多靶點的作用，決定了中藥復方效應的復雜性。當病、證、方、藥確定后，中藥復方藥的效仍然是個復雜性問題。中藥復方效應有整體效、器官效、分子效等。中醫臨床用四診診斷疾病，遣方施藥，也用四診評價療效，此評價即為整體效。在器官層次評價中藥復方的效即為器官效，如大承氣湯治療腸梗阻時，以腸的粘連度為效應則為器官效。以基因、蛋白、代謝物等分子指標為效應評價則為分子效，如葛根芩連湯治療糖尿病以血糖、糖化血紅蛋白等為效應指標。中藥復方量效關系的效可用[E]p×n表述，[E]p×n為效應向量矩陣，p為效應的維數，如整體效、器官效、分子效等維，n為劑量變化的效。中藥復方量效關系中的“效”還應建立如下關系：如何將分子效關聯；分子效如何與器官效關聯；分子效、器官效如何與整體效關聯。

3.3 中藥復方量效關系規律 中藥復方量效關系規律是中藥復方產生效應的內在聯系，是一個非常復雜的體系，也是一個無法分割的整體。應當從整體觀去認識和分析中藥量效規律，還應當從器官、分子層次分析其量效關系的科學內涵。中藥復方的量效關系可表述為：[D]m×n+[R]i→[E]p×n。中藥復方量效關系為多元非線性的量效關系，其難點在于產生效應的物質基礎的復雜性，與物質基礎相關靶點的難知性。雖然我們難知道生物體內發生了什么，但可以用[D]m ×n作為輸入量，[E]p×n作為輸出效，采用非線性擬合的方式，用劑量閾表述中藥復方的量效關系。

4 中藥復方量效關系劑量閾研究

4.1 基于臨床的整體效的中藥復方量效關系劑量閾研究 中藥復方的整體效應來源于臨床，經幾千年臨床的觀察和總結，發現了中藥復方劑量與效應的關系。中醫治病講求的是通過理、法、方、藥、量、護等環節落實到臨床，如果量效關系研究脫離臨床，缺乏證、癥、病的對應性，則中藥量效關系研究就成為了空話。臨床研究直接反映了在實際應用中方劑的量效關系，是評價中藥用量制定合理性的最佳和最終方法，然而臨床療效評價由于周期長、費用高以及倫理學等問題，很難設立更多的劑量組，全面系統地展現方藥量效關系[4]。也難以直接從少量劑量組的數據中獲得劑量閾參數。

4.2 基于代謝組學整體效的中藥復方量效關系劑量閾研究 代謝組學作為系統生物最重要的研究平臺之一，將中藥復方和生命體作為整體研究，符合中醫理論特色和用藥特點，具有傳統觀藥理學不可比擬的優勢，應用代謝組學的方法開展中藥復方整體效應評價和以整體效應為基礎的量效關系研究是中醫藥理論現代化的科學方法之一，為中醫方藥現代化研究提供了新的研究思路。從基礎實驗研究和臨床研究的數據中獲取代謝組的生物標記物，可以成分構通基礎與臨床的橋梁，從而使基礎研究的劑量閾參數為臨床給藥劑量提供參考。如以代謝組數據獲得的葛根芩連湯治療胃腸濕熱證2-糖尿病量效關系的劑量閾為（見圖1）：

量效劑量范圍：[D]0.2～[D]0.8＝19.74～21.70 g/kg。

中位劑量：[D]0.5＝20.72 g/kg。

閾劑量：[D]0.2＝19.74 g/kg。

圖1 葛根芩連湯治療胃腸濕熱證2-糖尿病量效關系

量效關系參數為：量效劑量范圍：[D]0.2～[D]0.8＝19.74～21.70 g/kg；中位劑量：[D]0.5＝20.72 g/kg；閾劑量：[D]0.2＝19.74 g/kg。

臨床葛根芩連湯治療胃腸濕熱證2-糖尿病高、中、低三個劑量分別為247.5、148.5、49.5 g/人。以人體重為60 kg，大鼠劑量為人劑量的6倍進行簡單換算，則臨床的劑量閾參數為：[D]0.2～[D]0.8＝197.4～217.0 g/人，中位劑量：[D]0.5＝207.2 g/人，閾劑量：[D]0.2＝197.4 g/人。研究結果提示：閾劑量遠高于臨床的低劑量，不建議臨床用低劑量，從而也闡明了臨床低劑量治療效果不佳的原因。

4.3 基于器官效的中藥復方量效關系劑量閾研究

中藥復方不僅有整體層次的效，還有器官層次的效。研究發現：相對整體效，器官效較為簡單，可能與中藥復方作用環節少有關。如大承氣湯以腸粘連度為效應的對治療腸梗阻的量效關系，表現為S型的量效關系，劑量閾參數為（見圖2）：

量效劑量范圍：[D]0.8～[D]0.2＝24.02～1.07 g/kg。

中位劑量：[D]0.5＝5.6 g/kg。

劑量閾：[D]0.2＝1.07 g/kg。

圖2 大承氣湯以腸粘連度為效應的對治療腸梗阻的量效關系

量效關系參數為：量效劑量范圍：[D]0.8～[D]0.2＝24.02～1.07 g/kg；中位劑量：[D]0.5＝5.6 g/kg；劑量閾：[D]0.2＝1.07 g/kg。

臨床大承氣湯治療腸梗阻高、中、低三個劑量分別為172.5、103.5、34.5 g/人。以人體重為60kg，大鼠劑量為人劑量的6倍進行簡單換算，則臨床的劑量閾參數為：[D]0.2～[D]0.8＝10.7～240.2 g/人，中位劑量：[D]0.5＝56.0 g/人，閾劑量：[D]0.2＝10.7 g/人。研究結果提示：閾劑量遠低于臨床的低劑量，從而也闡明了臨床高、中、低劑量治療效果均佳的原因。

4.4 基于分子效的中藥復方量效關系劑量閾研究

中藥復方不僅有整體層次的效、器官層次的效，還存在分子層次的效。分子層次的效涉及中藥復方效應的信號通路，其效應是信號通路與中藥復方藥物分子相互作用的較直觀的表現。如葛根芩連湯治療胃腸濕熱型糖尿病以血糖為指標的量效關系，表出為拋物線型的量效關系。劑量閾參數為（見圖3）：

量效劑量范圍：[D]0.8～[D]0.2＝27.01～1.09 g/kg。

中位劑量：[D]0.5＝3.81 g/kg OR 24.30 g/kg。

劑量閾：[D]0.2＝1.09 g/kg。

圖3 葛根芩連湯治療胃腸濕熱型糖尿病以血糖為指標的量效關系

量效關系參數為：量效劑量范圍：[D]0.8～[D]0.2＝27.01～1.09 g/kg；中位劑量：[D]0.5＝3.81 g/kg OR 24.30 g/kg；劑量閾：[D]0.2＝1.09 g/kg。

量效關系參數出現兩個中位劑量，提示：葛根芩連湯中應存在兩類相反作用的成分存在。在量效關系劑量閾結果的提示下，后期實驗證據證明，葛根芩連湯對血糖呈拋物線型的量效關系與黃芩苷為部分激動劑有關，即小劑量時黃芩苷對小檗堿的降糖作用呈協同作用，大劑量時黃芩苷對小檗堿的降糖作用呈拮抗作用。

5 展望

化學藥品量效關系的概念完整，原理清晰，方法成熟，由于其藥效作用明確，因此可以從“量”的研究入手，闡明其量效關系。但中藥方藥量效關系概念不清晰，研究才剛起步，涉及的藥效物質基礎，藥效成分的靶點及多維多靶點的數學建模方法等多個問題仍需要艱難的探索。但中藥復方的量效關系是客觀存在的，當病、證、方確定后，中藥復方量效關系是中藥復方的客觀屬性。

[1]謝晚晴，連鳳梅，仝小林，等.中藥量效關系研究進展[J].中醫雜志，2011，52（19）：1696-1699.

[2]仝小林，焦擁政，趙林華，等.方藥量效關系研究的關鍵問題與思考[J].環球中醫藥雜志，2012，5（6）：401-404.

[3]J.m.Bocynaems.J.E.Dumont著.楊守禮等譯.受體理論概要[M].北京：科學出版社，1985：2，39.

[4]仝小林，王躍生，傅延齡，等.方藥量效關系研究思路探討[J].中醫雜志，2010，51（11）：965-967.

（2013-11-15收稿 責任編輯：洪志強）

Exp loration on Research Methods of the Dose-E ffect Threshold of Traditional Chinese M edicine

Xu Guoliang1，Yu Riyue1，Li Bingtao2Rao Yi1，Wang Yuesheng3
（1 Research Center for Differention and Development of TCM Basic Theory，Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 330004，China；2 Hunan University of Chinesemedicine，Changsha 410208，China；3 Institute of Chinese Materia Medica，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijng 100700，China）

It has not been long since beginning of the research of dose-effect relationship of TCM，therefore themethods and theories have notbeen established yet.When the disease，syndrome，prescription and herbs are determined，it is the dose of the prescription that decides the efficacy，and that there is the optimal dose range.Dose-effect relationship can be expressed by dose threshold，including Median effective dose，or Medium dose（[D]0.5），Optimal dose range（[D]0.8～[D]0.2），Threshold dose（[D]0.2）.Even if the disease，syndrome，prescription and herbs are determined，the effectof TCM compound formula remains a complicate issue.There are the global effect，the organism effect，themolecular effect，accordingly there should be corresponding threshold dose ranges.

TCM compound formula；Dose-effect relationship；Dose threshold

R289；R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.01.004

國家科技部“973”項目課題（編號：2010CB530602，2010CB530603）

徐國良，博士，教授，從事中藥藥理研究，Tel：（0791）87142857，E-mail：xuguoliang6606＠126.com

王躍生，研究員，從事中藥分析研究，Tel：（0791）87119658，E-mail：wylw915＠163.com