分子印跡技術在藥物殘留檢測中的應用

張成博，李兆周，侯玉澤，李道敏，李松彪，李志康，張小帆，張臘梅，呂 璞

分子印跡技術在藥物殘留檢測中的應用

張成博，李兆周，侯玉澤*，李道敏，李松彪，李志康，張小帆，張臘梅，呂 璞

（河南科技大學食品與生物工程學院，河南 洛陽 471003）

作為一種新型、高效的分離與分子識別技術，分子印跡因其制備簡單、特異性識別能力強、具有較好的化學和物理穩定性，近幾年廣泛應用在藥物殘留檢測領域。本文重點對分子印跡技術在固相萃取、色譜分離、膜分離和傳感器等方面的研究進行了總結，并分析目前該技術存在的缺點和改進方向，為更好地將分子印跡技術應用于藥物殘留分析提供了參考。

分子印跡；藥物殘留檢測；食品安全

近年來，食品安全事件頻頻發生，藥物殘留是主要原因之一，對食品中的藥物殘留進行監測是食品安全與質量控制的一個重要環節。目前在藥物殘留分析中，常采用高效液相色譜法（high performance liquid chromatograph，HPLC）、液相色譜-質譜聯用法（liquid chromatograph-mass spectrometry，LC-MS）、氣相色譜法（gas chromatography，GC）、氣相色譜-質譜聯用法（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）、微生物法和免疫法等[1]。其中，儀器分析法的檢測雖然具有較高的精確性，但操作繁瑣、設備昂貴、對樣品處理要求較高；微生物法操作簡單，但假陽性率較高，檢測耗時長，不適宜對現場樣品進行檢測；免疫學檢測方法快速，可以進行現場檢測，但制備特異性抗體較為復雜和繁瑣，且生物性抗體的穩定性較差，保存期較短[1-4]。因此，開發具有特異性識別性且簡便實用的新方法迫在眉睫。

分子印跡技術（molecular imp rinting technique，MIT）是一種近些年發展起來的基于高分子與超分子化學的分離與分子識別技術[2-4]。分子印跡聚合物（molecular imprinted polymers，MIPs）對目標化合物具有特異識別能力，制備簡單，適用范圍廣，化學和物理性質穩定，對極端環境耐受性好[2-4]。在固相萃取[5-15]、色譜分離[16-21]、膜分離[22-24]和傳感器[25-26]等領域得到了廣泛應用。本文對MIT在藥物殘留檢測中的應用進行了綜述，對該技術目前存在的缺陷和改進方向進行了分析。

1 分子印跡技術

1.1 分子印跡的原理

由Pauling抗體形成理論出發，在一定條件下，模板分子與功能單體組裝成某種可逆的復合物；加入交聯劑將其固定或“凍結”得到高聚物；將模板分子抽提出來，聚合物中就形成了與模板分子在空間和結合位點上相匹配的具有多重作用位點的空穴，這樣的空穴對模板分子具有專一性識別作用[4]，具體過程見圖1。

圖1 分子印跡的聚合及識別[55]Fig.1 Synthesis of molecularly imprinted polymers (MIPs) and their selective recognition to target molecules[5]

1.2 分子印跡聚合物的表征

目前，MIPs的表征手段主要沿用了固體聚合物的表征方法，表1分別從形貌表征、化學表征、識別行為和性能表征等幾個方面對MIPs的表征技術和表征目的進行了總結[3]。

表1 MIPs的表征[3]TTable 11 ChaCrhaacrtaecrization of molecularly imprinted polymers[3]

2 分子印跡技術在藥物殘留檢測中的應用

由于各種化學藥物在食品生產和加工過程中大量使用，這些藥物在生物體內富集，經過食物鏈進入人體，對人類的健康造成了嚴重的危害[1]。目前，MIT在藥物殘留分析中主要應用于四環素類、大環內脂類、磺胺類、青霉素類和喹諾酮類等藥物，聚合方法主要采用本體聚合、懸浮聚合、沉淀聚合和原位聚合等，具體方法和應用見表2。

本體聚合操作簡單，合成條件易于控制；但后處理繁瑣，研磨過程可能會破壞識別位點，研磨的顆粒大小不均一，形狀不規則，影響對目標分子的選擇性和吸附效果[9]。而懸浮聚合可以制備出大小均一的微球，但由于聚合反應在分散相中進行，印跡效果會受分散劑的影響，并且聚合物的結構和交聯密度很難控制，使得MIPs對模板分子的識別能力較差[10]。沉淀聚合也可以制備單分散的印跡微球，且具有聚合組分簡單、操作簡便、比表面積較大和吸附能力較強等優點，但制備過程中需要大量的溶劑，所得微球的粒徑多在納米級和亞微米級，限制了其應用范圍[7]。原位聚合法多用于整體柱的制備，聚合物的合成和裝柱同時進行，提高了空間的利用率，縮短了實驗進程，但柱效和柱容量較低，難以克服“壁流”等問題[15-22]。

表2 MIPs的聚合和應用Table 2 Synthesis and application of molecularly imprinted polymers

上述4種聚合方法印跡的識別位點大都在聚合物的內部，洗脫時會出現模板“包埋”過深不易洗脫的情況；在識別過程中也會因為MIPs內部的擴散阻力，使得目標物與MIPs的識別孔穴結合率降低[3]。表面分子印跡技術解決了這一問題，它將分子識別位點建立在基質材料的表面，來提高識別位點和印跡分子的結合速度，進一步加強印跡材料吸附分離效率[14]；該技術分為表面修飾印跡技術和表面模板印跡技術[3]。較常見的表面修飾印跡技術是硅膠表面修飾，利用粒子的機械穩定性，通過粒子本身性能的調節來適應應用需要[3]。表面模板印跡技術由于結合位點在聚合物表面，所以MIPs與印跡分子結合速度較快，模板利用率較高；缺點是只能印跡水溶性的化合物，且結合容量較小，只適用于定性分析，而用于制備性分離較困難[3]。這5種聚合方法適用于大多數的情況，但制備MIPs化學傳感器時選擇電聚合更合適，且效果較好[25-26]。

由表2可知，目前功能單體的種類較少，難以滿足實驗的需要，開發新型單體是今后研究的一個重要方向。MIPs在固相萃 取和整體 柱方面應用較多，技術相對成熟，效果較好，其中固相萃取柱有商品化的產品，已成為最具商業前景的領域。而分子印跡膜[22-24]和分子印跡傳感器[25-26]的研究相對較少，今后仍將是研究的熱點。

2.1 固相萃取

固相萃取（solid phase extraction，SPE）是一種吸附萃取分離的過程，在萃取分離時易受到共萃取物質的干擾[3]。分子印跡固相萃取柱（molecular imprinted polymers- solid phase extraction，MISPE）檢測替米考星的回收率為93.3%，相對標準偏差（relative standard deviation，RSD）為4.5%；而C18SPE柱回收率為77.3%，RSD為5.6%[11]。與市售C18SPE柱相比，MIS PE回收時間和試劑用量分別為它的l/3和1/ 4[35]；并且采用MIPs為固相萃取的吸附材料能有效地除去樣品基質復雜所帶來的內源性干擾問題[36]。合成對四環素類抗生素（四環素、土霉素、金霉素）具有特異性識別能力的MIPs，李倩[7]選擇強力霉素為模板分子使用沉淀聚合法制備MIPs，并發現當模板、功能單體和交聯劑的物質的量比為1∶8∶16時識別性能最好，穩定性最佳。但是這種基于有機功能單體的聚合物在溶液中較易溶脹，其材料學性能并不能滿足分析的需要。Lü Yunkai等[6]開發了一種新型有機-無機雜化復合材料的MIPs，結合溶膠-凝膠技術檢測牛奶中的四環素類抗生素。它的富集因子達到了18.8，其中檢測限是4.8～12.7 μg/kg，定量限是16.0～42.3 μg/kg，平均回收率為80.9%～104.3%，RSD在1.5%～5.0%。該方法提高了其對目標物的吸附能力和選擇性，還可以通過調整模板與功能單體的比例來改變硬度和韌性，減少溶脹效應。

當模板分子難以獲得或在 印跡體系中不穩定時，可以選擇與 模板分子化學結構相似的化合物作為虛擬模板。Zhang Lei等[13]通過分子建模的方法模擬分析出最佳虛擬模板異丙甲草胺，采用化學計量學和量子化學計算方法設計合成MIPs。該方法能夠從食物樣本中提取氯乙酰胺類除草劑，回收率為83.4%～106.7%，RSD＜13%。虛擬模板也可以有效降低模板泄露對分析過程的干擾，Du Wei等[12]選取沙丁胺醇作為虛擬模板，采用原位聚合的方法合成對鹽酸萊克多巴胺具有選擇吸附性的MIPs以避免模板泄漏的發生。色譜法測得MIPs對鹽酸萊克多巴胺有較強的吸附能力，飽和吸附量為90.9 μg/g。

在固相微萃取中，商品化的萃取頭有不耐有機溶劑、易出現過飽和和涂層剝落等現象，司麗麗[15]利用MIT制備的磺胺二甲嘧啶分子印跡固相微萃取整體柱克服了上述缺點。并建立了磺胺二甲嘧啶的檢測方法，該方法的靈敏度高、重現性好，在0～10.0 μg/mL間有很好的線性關系（r=0.999 4），檢測限為0.06 μg/mL，適用于檢測樣品中的痕量磺胺二甲嘧啶和其類似物[15]。

2.2 色譜分離

色譜分離（chromatographic resolution，CR）是一種能有效分離復雜混合物中各個組分的方法。MIPs因為易制備和重現性高，被廣泛用于柱色譜中。分子印跡色譜柱的制備步驟簡單、操作方便，針對性強，不需復雜的樣品前處理[37]。Wang Shanshan等[18]選擇DAUTA為虛擬模板，采用本體聚合方法制備出能同時測定環丙氨嗪和三聚氰胺的色譜柱。色譜評價結果顯示，分子印跡色譜柱對三聚氰胺和環丙氨嗪具有特異性識別能力，而對其他化合物的交叉反應性較低。三聚氰胺的檢測限和線性范圍分別為0.12 μg/mL和0.12～10 μg/mL（r＞0.999 4），而對環丙氨嗪的檢測限和線性范圍分別為0.05 μg/mL和0.05～10 μg/mL（r＞0.998 6）。

本體聚合法制備的MIPs需要復雜的后處理工藝，且顆粒大小不均一，印跡位點可能會被破壞，從而會影響目標分子的選擇性和吸附效果。原位聚合法能最大程度地減少印跡位點的破壞，李志偉等[17]采用原位聚合的方法制備了三聚氰胺MIPs整體柱，模板分子、功能單體和交聯劑的物質的量比為1∶5∶20，三聚氰胺在1.0～100.0 μg/mL范圍內線性關系良好，r=0.998 7 。加樣回收率為87.0%～100.5%，RSD＜5.0%（n=6）。該方法制備簡單，試劑消耗量減少，并且印跡位點空間結構完整，是制備色譜柱的首選方法。與傳統方法進行比較：用HPLC C18柱檢測甲氧芐啶，在0.05～5.0 μg/mL（r=0.999 9）有較好的線性關系，回收率在80%～87%，RSD＜7%[38]；而分子印跡整體柱檢測的線性范圍是5.05～101 μg/mL（r=0.999 6），回收率是90%～104%，RSD在0.19%～0.74%[39]，優于C18柱。

2.3 膜分離

分子印跡膜（molecular imprinted membrane，MIM）將膜分離的可連續化操作和MIPs的高選擇性相結合，分為填充膜、整體膜和復合膜3種。MIM的制備方法包括原位聚合[22]、相轉化[24]、表面修飾[41]和電化學聚合[42]等，具有處理量大、選擇性高和容量大的優點[40-42]，解決了目前的商售膜如超濾、微濾及反滲透膜等都無法實現單個物質的選擇性分離的問題。但是MIM的膜通透量相較傳統方法還是有一定的差距：紅霉素采用超濾和納濾相結合時膜通量為100 L/（m2·h）[43]，而采用MIM達到最佳分離效果時的膜通量為64.69 L/（m2·h）[24]。

原位聚合法制備的MIM，操作簡便、對模板分子識別的特異性較高，蔡良根等[22]以蘇丹紅Ⅰ為模板分子，聚偏氟乙烯微孔濾膜為支撐膜，二甲基甲酰胺和聚乙二醇20000為致孔劑，采用紫外光引發制備分子印跡復合膜。蘇丹紅Ⅰ與 MAA之間主要通過氫鍵相互作用，形成了對蘇丹紅Ⅰ具有較強特異性結合能力的識別位點。經過表征發現，該MIM表面呈多孔狀，并且對模板分子及其結構類似物具有良好的選擇性和滲透性能，可以在溫度為30～80 ℃、pH值為1.5～10的條件下穩定使用。它具有結合速率快，吸附容量高，穩定性好的特點，能有效地選擇性分離目標分子的優點，缺點是膜通透量較低。

為了提高MIM的特異識別性能和通透量，趙艷艷[41]制備了對手性物質具有識別和分離作用的新型有機-無機雜化MIM，實現了水相中手性氨基酸和氨基酸類似物的高效拆分。采用富含羥基和羧基的天然手性化合物海藻酸鈉為功能單體，以D-苯丙氨酸為模板分子，通過相轉化法制備了D-苯丙氨酸分子印跡膜。同時，以3-氨丙基三乙氧基硅烷為硅烷前驅體，采用原位溶膠-凝膠法制備了MIM，分離因子達到2.87，較好地實現了水相中混合物的拆分。

MIM的聚合方法還有電化學聚合方法，該方法多用于制備MIM傳感器。Li Huaifen等[42]對核-殼印跡納米粒子-甲基噻吩磺隆使用電化學發光方法進行選擇 性識別。甲基噻吩磺隆分子復合膜的吸附效果為空白印跡膜的2.7 倍，電化學發光的強度與空白對照的發光強度相比提高顯著。該傳感器的最低檢測限為0.32 mol/L，線性范圍為5.0× 10-10～1.0×10-7mol/L，具有靈 敏度高，識別速度快、特異性和穩定性好等優點。

2.4 傳感器

傳感器是由信號轉換器和識別元件構成，決定傳感器檢測性能的關鍵因素是識別元件，已有的識別元件在識別過程中選擇性很高，但它們的制備成本較高、穩定性差、對環境要求高[44]。離子選擇性電極測定四環素類藥物，當樣品濃度極低時（一般＜10-6mol/L），會出現敏感膜中的待測離子向待測樣品溶液中擴散的離子通量、內參比溶液中的待測離子的跨膜離子通量，導致敏感膜表面的待測離子濃度高于本體溶液濃度；而分子印跡整體柱四環素選擇電極的檢測限為6×10-9mol/L，且選擇性、精密度和準確度較好，干擾性較小[45]。MIPs作為識別元件還具有耐高溫、高壓、酸堿和有機溶劑，不易被降解，可重復使用等優點[3]。

根據轉換器的測量原理不同，傳感器可分為光學傳感器、電化學傳感器和質量式傳感器[44]。其中電化學傳感器與MIT結合的研究較多，它的制備常使用膜分離和傳感器技術結合，具有靈敏度高、選擇性好、制備簡單且成本低的優點[25-26]。并且在電極材料上的選擇也有一定的區別，邵義娟等[25]采用循環伏安法在玻碳電極表面通過電聚合法合成了MIM，并以此作為識別元件制備了電流型煙酰胺分子印跡電化學傳感器，結果表明在煙酰胺濃度在0.01～1.1 mol/L的范圍內呈良好的線性關系。檢測限達4.5×10-9mol/L。趙暢等[46]采用電化學法，在充蠟石墨電極上制作了傳感器，通過原位修飾制備了一種基于三聚氰胺/納米銀/聚槲皮素的類分子印跡-納米多孔膜。形態學表征發現，分子印跡-納米多孔膜為三維網狀結構。該納米多孔膜修飾電極對三聚氰胺顯示良好的選擇性富集作用，氧化峰（0.17 V）電流和三聚氰胺的濃度在1×10-7～1×10-5mol/L范圍內呈良好線性關系，檢測限為1×10-8mol/L，有較好的抗干擾能力。Prasad等[47]用溶膠-凝膠合成復合陶瓷多壁碳納米管電極并采用“表面接枝法”修改MIM，還對于電極表面修改引發轉移終止劑（N, N-二乙基二硫代氨基甲酸芐）。在水溶液中檢測多巴胺，檢測限為0.143～0.154 ng/mL，沒有出現干擾和假陽性，線性范圍為0.994～14.855 ng/mL，并具有穩定性好，靈敏度高，可重復性使用等優點。

3 結 語

隨著MIT的發展，該技術在藥物殘留檢測中的應用越來越多，但是還有很多問題亟待解決：1）MIT除了上述聚合方法，還有一些新技術，例如：磁性MIPs，在外磁場條件下即可和溶液分離，縮短分離時間[48]；微波輔助聚合技術可利用微波加熱的方式引發聚合[49]；量子化學模擬作為一種利用Gaussian軟件模擬聚合過程的方法，由于計算準確度較高，對于分子印跡體系的理論與實驗研究具有指導意義[34]；嵌段共聚物的自組裝技術由于自組裝形成的“核-殼”結構的膠束尺寸屬于納米級，現已成為納米材料研究的又一方向[42]；可逆加成斷裂鏈轉移聚合，可以控制聚合物的分子質量及分布，實現活性/可控自由基聚合[50]。隨著研究的深入，開發出更多關于聚合方 法的新技術是一個重要的課題。2）目前制備MIPs使用的功能單體種類較少，制備過程中不能滿足某些模板的需要，開發和研究一些新型功能單體是一個急需解決的問題；3）大部分MIPs聚合過程只能在有機相下進行，

局限性較大，研究如何在水相下進行仍是一大難題；4）MIPs色譜柱的柱效還需要進一步的提高；5）模板滲漏問題雖然比以前有所改觀，但仍未徹底解決；6）MIM的研究與傳感器結合的較多，開發更多的MIM的應用方法是一個需要直面的問題，并且MIM的通透量還有待進一步提高；7）目前制備的傳感器大多數是與MIM結合的電聚合的方式，如何開發新型分子印跡傳感器也是一個重點；等等。盡管存在這些問題，MIT作為一門交叉學科仍然受到人們的廣泛關注，并且MIT的產業化也將是一種趨勢，SPE柱已經有產品面向市場。今后隨著MIT的不斷發展，研究中面臨的困難也將一一解決，MIT的應用領域也會越來越廣闊。

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Application of Molecular Imprinting Technology in the Detection of Drug Residues

ZHANG Cheng-bo, LI Zhao-zhou, HOU Yu-ze*, LI Dao-min, LI Song-biao, LI Zhi-kang, ZHANG Xiao-fan, ZHANG La-mei, Lü Pu
(College of Food and Bioengineering, Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China)

Molecular imprinting is a novel technique for efficient separation and molecular recognition. Owing to its simple preparation, specific recognition to the template molecule and good chemical and physical stabiity, it has been widely used in drug residue analysis in recent yeas. This paper focuses on recent app lications of molecular imprintin g technique in solid phase extraction, chromatographic separation, membrane separation and sensor. Furth ermore, the shortcomings and improvement directions are discussed. We expect that this paper could provide references for better applications of molecular imprinting in drug residue analysis.

molecular imprinting; drug residue detection; food safety

S859.84

A

1002-6630（2014）09-0323-06

10.7506/spkx1002-6630-201409063

2013-06-28

河南省教育廳2009年自然科學研究計劃項目（2009A550003）

張成博（1986—），女，碩士研究生，研究方向為食品安全檢測。E-mail：438977137@qq.com

*通信作者：侯玉澤（1956—），男，教授，碩士，研究方向為食品質量與安全。E-mail：huoyuze@126.com