缺血性腦血管病的個體化治療

徐運

在21世紀，隨著分子生物學、生物信息學、疾病管理以及人類基因組解釋方面的巨大進展，我們已經迎來了個體化醫療新時代的黎明。個體化醫療狹義的定義為在基因指導下對患者進行個體化治療，即對患者基因組的測序，識別出了突變的基因，然后將這些信息與患者的其他醫療信息——病史、環境、家庭背景、微生物和飲食等結合起來。高素質的醫護人員，將復雜的分子和臨床數據結合起來，制訂護理和個性化治療方案，提高有效性和安全性。廣義的說，個體化醫療是以每例患者的信息為基礎做出治療方案的決定[1-2]。個體化醫療必定變革醫學實踐，改變全球醫療健康行業，并最終帶來健康長壽的生活。

腦血管疾病是嚴重危害人類健康的常見病、多發病，具有發病率高、病死率高、致殘率高和復發率高等特點，其中缺血性腦血管病約占其中的80%[3-4]。雖然國內外對于缺血性腦血管病的防治均有規范化指南，但由于其復雜的發病機制及個體差異性，臨床療效并不滿意，這就需要在規范化治療基礎上實施個體化治療。缺血性卒中需一級預防、二級預防以及急性期治療、康復等等[5]。

1 急性期的溶栓治療

各國的急性缺血性卒中溶栓治療指南中均有A級推薦：發病超早期首選靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療[5]。然而，在臨床實踐中，溶栓時間窗、年齡、合并癥、溶栓的出血風險等問題影響了臨床醫師的決策，同樣也影響了患者的預后，這就需要以相關規范指南為基礎，根據患者的具體情況實施個體化治療，提高溶栓的有效性和安全性。Furla等[6]研究發現，某些個體的有效治療時間窗是可以延長的，如果發病事件超過3 h，則可以通過磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）灌注加權成像（perfusion-weighted imaging，PWI）與彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）的不匹配，或電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）灌注成像與計算機斷層血管造影（computed tomographic angiography，CTA）原始圖像的不匹配作為溶栓治療的重要條件之一，稱之為影像學“不匹配（mismatch）”。通過對急性缺血性卒中患者進行影像學指導，可以提高溶栓治療的時間窗，進而使更多的人群獲益。

另外，心源性卒中的最主要原因是心房顫動（atrial fibrillation，AF），一般其臨床癥狀較重，預后欠佳。此外，溶栓藥物易促使心臟栓子溶解導致再栓塞，合并AF患者靜脈溶栓后出血轉化風險高[7]。國際卒中試驗-3（Third International Stroke Trial，IST-3）研究亞組分析發現[8]，合并AF者溶栓或不溶栓，其預后都差于無AF者，但其溶栓后的獲益與無AF組相當，支持符合條件的合并AF患者靜脈溶栓治療，且高齡是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后出血轉化的危險因素。

美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）聯合發布了2013年急性缺血性卒中最新診療指南，指出3 h時間窗內靜脈溶栓治療的年齡為≥18歲，而對于3～4.5 h則將年齡＞80歲視為相對排除標準[9]。

江蘇省8家醫院對136例伴有意識障礙的患者，發病4.5 h內靜脈溶栓有效性和安全性進行了多中心回顧性研究（70例進行了靜脈溶栓，66例未溶栓作為對照組）[10]，結果提示：3個月后，溶栓組改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分0～1達22.8%，而對照組只有7.5%。溶栓組明顯優于對照組。安全性方面，7 d內和3個月內死亡率、溶栓后腦出血以及癥狀性腦出血，兩組沒有統計學差異。我們的研究提示即使有意識障礙時，靜脈溶栓也獲益。

2 抗血小板和抗凝治療

抗血小板治療、抗凝治療等有效治療可以減少缺血性卒中的復發，提高遠期預后。抗血小板治療是動脈粥樣硬化性腦梗死急性期治療、二級預防的重要組成部分[11-12]。阿司匹林、氯吡格雷為最常用的抗血小板藥物。抗血小板藥物對不同人群血小板抑制作用存在較大差異性，不同人群對抗血小板藥物存在一定的低反應性，稱之為阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，這與缺血性腦血管病復發具有相關性[13]。藥物基因組學研究發現，抗血小板藥物代謝及作用過程中涉及的相關基因多態性可能是一個重要因素。包括三磷酸腺苷結合轉運蛋白（adenosine triphosphatebinding cassette protein，ABC）家族基因、環氧合酶（cyclooxygenase2，COX）基因、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）受體基因、血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）受體基因、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體P2Y12基因、細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）系統基因等[13]。明確阿司匹林或氯吡格雷代謝相關的基因多態性，可以指導個體的抗血小板治療。我們對263例動脈粥樣硬化性腦血栓形成患者進行了一項前瞻性研究，觀察基因多態性與急性期氯吡咯雷治療有效性相關性研究[14]。結果顯示，CYP2C19★2和CYP2C19★3等位基因對氯吡格雷反應減弱，隨訪3個月和6個月，其預后（mRS評分0～2）差于沒有★2或★3等位基因的患者（P=0.036，和P=0.041）。我們同時研究了CYP2C19基因型對氯吡咯雷治療椎動脈支架術后患者血管再狹窄和二級預防的影響[15]。結果發現，CYP2C19★2和CYP2C19★3等位基因是這組患者支架后椎動脈再狹窄和支架后再次卒中的獨立危險因素。

抗凝治療是預防心源性卒中的基石[16]。抗凝藥物包括肝素、華法林、達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。不管藥物的抗凝機制如何，其在個體間存在著劑量效應關系，尤其是華法林抗凝治療。華法林有著非常窄的治療劑量范圍，而在個體間這個治療范圍相差很大。抗凝治療最為關注的副作用是出血。抗凝治療的劑量效應關系受到年齡、性別、藥物的相互作用、遺傳、種族等多種因素的影響。因此，研究抗凝治療劑量效應關系的影響因素，對個體化治療有非常重要的臨床意義[17]。許多研究發現藥物動力學相關的細胞色素P450酶、多藥耐藥基因（multidrug resistance gene，MDR），以及與藥效學相關的維生素K依賴性γ-谷氨酸基羧化酶（γ-glutamylcarboxylase，GGCX）、過載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）、維生素K環氧化物還原酶復合體1（vitamin K epoxide reductase complex，VKORC1）等編碼基因存在基因多態性，都在一定程度上影響著抗凝治療的劑量及出血副反應的個體差異[18]。明確這些基因相關多態性對于抗凝治療的影響，有利于缺血性卒中患者的個體化治療。

3 其他治療

卒中后腦損傷程度與卒中預后密切相關，然而，腦損傷的病理機制復雜，應根據主要病理過程應用相應的腦保護劑，在不同階段使用抗氧化劑、免疫炎癥調節劑、抗細胞凋亡等等。有待更多的基礎和臨床研究以及循證依據。目前臨床根據臨床特點和癥狀進行個體化治療，如對于較大的梗死病灶，需減輕腦水腫降顱壓治療以及依達拉奉抗氧化。高齡，全身基礎疾病多的患者，改善其內臟器官的功能，為缺血性腦血管病的治療提供基礎和先決條件。康復治療是提高急性缺血性卒中預后的有效方法，其中語言和運動功能的康復尤為重要，改善患者語言和運動功能有助于提高生存質量[3]。

4 危險因素的控制

4.1 調節血壓 改善腦血液循環是核心，應貫穿于治療全過程，這其中特別要注意血壓的調控，是改善腦循環最有效的措施之一。美國AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南指出：由于患者病史、合并疾病等各不相同，卒中后需個體化處理血壓，即應根據患者發病前基礎血壓水平、卒中分型及合并的疾病，決定卒中后相對適宜的血壓范圍。對于缺血性卒中急性期理想血壓范圍收縮壓波動區間為121～200 mmHg，舒張壓波動區間為81～110 mmHg，然而，急性缺血性卒中患者在住院期間更高的血壓與不良預后之間更接近一種線性關系[9]。對缺血性卒中恢復期間高血壓的二級預防同樣提倡個體化治療原則。

4.2 控制血糖 多項研究發現，高血糖與急性缺血性卒中不良預后相關，加強血糖的有效控制能夠減少糖尿病患者大小血管的并發癥發生率。美國AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南推薦急性缺血性卒中患者治療高血糖，使血糖水平在140～180 mg/dl，并密切監測避免低血糖的發生，是合理的（Ⅱa類建議，C級證據）[9]。

4.3 降脂治療 血清膽固醇水平與卒中的關系尚未明確，許多流行病學研究結果并不一致，美國AHA/ASA急性缺血性卒中患者的早期管理指南推薦既往服用他汀類降血脂藥物的患者在急性期可以繼續服用[9]。美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/AHA控制膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性血管疾病風險指南中新內容擴展性討論[19]：很多臨床醫生采用低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）＜100 mg/dl和LDL-C＜70 mg/dl作為一級和二級預防的目標值。但是隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）證據明確表明：他汀獲益人群動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerosis cardiovascular disease，ASCVD）事件的減少是使用他汀最大可耐受強度治療的結果。在全面回顧分析后發現，沒有RCT可證明采用他汀藥物治療達到具體LDL-C目標值的方法能夠改善ASCVD預后[19]。

5 青年卒中的個體化防治

缺血性卒中在年輕患者中并不少見，研究顯示約15%的卒中為青年卒中，其中缺血性卒中占大多數[20]。由于年輕人到達他們最有生產能力的年紀之前就造成致殘性的后果，所以青年卒中不僅對個人還是對家庭和社會都會產生巨大的影響。青年卒中的病因中大血管動脈粥樣硬化型占2%～11%，小血管病占7%～14%，心源性栓塞占20%～47%（包括17%為孤立性卵圓孔未閉），還有其他的一些原因[21]。青年缺血性卒中在常規溶栓、抗血小板聚集、抗凝等治療的基礎上，尤其要注意提高個人及公眾對于青年卒中的警覺性，以期實現早期診斷與治療。這更需要使更多的年輕人獲得相關卒中的危險因素的相關知識。

總之，不管是缺血性卒中急性期的治療，還是二級預防，都要綜合考慮患者個體的年齡、性別、合并癥等因素，在各項指南的指導的規范化治療基礎上，最終實現個體化治療。

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