個體化靜脈溶栓治療的研究進展

趙秋云，丁紅，徐運

卒中是繼癌癥之后的世界第二大死亡原因[1]，缺血性卒中占卒中比例的60%～80%[2]。循證醫學表明重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓可明顯降低腦梗死致死率、致殘率[3-6]。然而，最近中國國家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）研究顯示，我國只有1.6%的患者接受了rt-PA靜脈溶栓治療，遠遠低于其他發達國家的平均水平（8%～10%）[7-8]。一方面是由于患者就診意識不強，延誤溶栓時間；另一方面，雖然國內外均有規范化溶栓治療指南，但由于卒中患者發病時常伴有不同的病史和高危因素，個體差異較大，以及溶栓本身腦出血的風險，影響臨床醫師的決策等等[7，9-10]。本文將有關靜脈溶栓個體化臨床研究的最新進展做一綜述，希望對臨床醫師有一定幫助。

1 靜脈溶栓合并特殊病史

1.1 靜脈溶栓合并心房顫動 心房顫動（atrial fibrillation，AF）是心源性卒中的最主要原因，其臨床表現嚴重，預后不佳，且自發出血風險較高，同時研究[11]發現，溶栓藥物易促使心臟栓子溶解導致再栓塞，合并AF患者靜脈溶栓后出血轉化風險高[3-5，12]，合并AF患者較未合并AF患者靜脈溶栓后整體預后較差[8，13-15]。但有臨床研究發現，合并AF患者并非是溶栓后出血轉化的獨立危險因素[16-19]，且合并AF患者溶栓后預后較未溶栓者更好[13，20]。第三次國際卒中試驗（the third international stroke trial，IST-3）研究[21]其亞組分析發現，合并AF患者溶栓或不溶，其預后都差于無AF組，但其溶栓后的獲益與無AF組相當，支持符合條件的合并AF患者靜脈溶栓治療。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）[22]建議：符合適應證的合并AF患者或心源性卒中者推薦靜脈rt-PA溶栓（Ⅱ級推薦，B級證據）。2013年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）急性缺血性卒中早期治療指南[23]未將合并AF作為靜脈溶栓治療禁忌證［除非伴嚴重神經功能缺損，如美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＞25分，或有明確禁忌證，如合并嚴重糖尿病等］。2013年最新發表的一項多中心、前瞻性關于合并AF缺血性卒中患者溶栓療效的研究結果也支持該類患者行靜脈rt-PA溶栓治療[24]。

1.2 靜脈溶栓合并惡性腫瘤 2013年美國AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]及一些小樣本合并AF或者合并意識障礙的缺血性卒中患者靜脈溶栓研究[13，25]將該類患者視為排除標準。但目前有少量小規模研究提示，合并惡性腫瘤急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后死亡率未明顯增高，或其死亡增加是由于全身其他合并癥，并推薦在溶栓前接受增強顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）/顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，根據不同部位、不同種類的惡性腫瘤來建議是否能溶栓[26-27]。需要進一步臨床循證證據。

1.3 靜脈溶栓合并腦動脈夾層 靜脈溶栓合并腦動脈夾層可致缺血性卒中[28]。目前僅有小樣本研究報道了靜脈溶栓合并頸動脈夾層患者溶栓治療有效，且沒有發生出血等并發癥[29-30]。尚缺乏大樣本臨床證據，臨床上尚須仔細權衡風險和收益。

1.4 缺血性卒中發病前3個月內行外科手術、近期心肌梗死患者 目前尚缺乏該類患者的溶栓研究。中國急性缺血性卒中診治指南2010年版[31]規定近2周內有過大的外科手術、近3個月內有心肌梗死者為靜脈溶栓禁忌之一。2013年美國AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]對于此前3個月內曾行外科手術、近期心肌梗死的患者認為可考慮使用靜脈纖溶劑，需權衡潛在增加的風險和預期效益（Ⅱb類推薦，C級證據）。這是美國指南較以往的新規定，但目前該類患者臨床研究較少，推薦級別較低，有待進一步研究。

2 缺血性卒中發病時伴隨溶栓高危因素

2.1 缺血性卒中發病時伴有高血糖 高血糖是靜脈溶栓后出血轉化的危險因素[32]。卒中后合并血糖升高是常見的臨床現象，對于卒中后高血糖的定義尚缺乏統一標準，一般采用隨機血糖≥140 mg/dl為限[33]。與正常血糖組比較，高血糖組患者早期再灌注風險增加，從靜脈溶栓治療中獲益較少，且預后不佳[34]。Alvarez-Sabin等[34-35]發現缺血性卒中發病時合并高血糖患者溶栓后出血風險增加，血清血糖濃度＞140 mg/dl時，顱內出血風險增加，當血糖濃度＞150 mg/dl時，其癥狀性出血風險增加。動物實驗研究提示，高血糖使缺血腦組織代謝紊亂，酸中毒，自由基生成增多，加重破壞缺血區腦組織損傷，破壞血管內皮，損傷缺血區的血管，與發生出血轉化相關，從而影響預后[36]。該研究報道，血糖高于140 mg/dl時溶栓，出血風險增加，調整血糖，可提高溶栓有效性和安全性。

2.2 缺血性卒中發病時伴有高血壓 高血壓也是靜脈溶栓后出血轉化的危險因素[37]。2013年美國AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]規定溶栓前收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＞185 mmHg，舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）＞110 mmHg為排除標準。Alexandrov等[38]發現溶栓前SBP每減少10 mmHg，其溶栓后血管完全再通優勢比增加0.85［比值比（odds ratio，OR）0.85；95%可信區間（confidence interval，CI）0.74～0.98，P=0.022］，3個月后預后良好的患者溶栓前平均SBP低于預后不良者［（153±20）mmHg vs（160±25）mmHg，P=0.027］，溶栓前SBP水平與血管再通率及預后相關。歐洲急性卒中協作研究（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS-Ⅱ）的回顧性研究發現，SBP基線高，可增加溶栓后7 d內腦實質血腫風險（OR 1.27，95%CI 1.07～1.51）及3個月后預后不良（OR 0.84，95%CI 0.74～0.94）[39]。可見，溶栓前不同高血壓水平對溶栓療效是有影響的。期待今后更多的臨床研究成果來指導溶栓后血壓的管理。

2.3 缺血性卒中發病時伴有意識障礙 伴有意識障礙的缺血性卒中患者一般卒中程度較重，預后差。目前單獨關于這類患者的溶栓研究很少。我國江蘇省8家醫院一項回顧性研究，分析了伴有意識障礙缺血性卒中患者溶栓的安全性和有效性，發現3個月后，溶栓組神經功能轉歸優于對照組，而死亡率和出血率并未增加[25]。提示伴有意識障礙患者溶栓治療也獲益。

2.4 溶栓前接受抗血小板或抗凝治療 抗凝或抗血小板治療會導致出血風險增加，若發病前曾接受抗凝或抗血小板治療，可能會增加溶栓后出血風險[32]。目前關于該類患者的臨床研究較少，大部分溶栓研究將發病前48 h內使用肝素且部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）延長、發病時服用抗凝劑作為排除標準，而未排除抗血小板治療。中國急性缺血性卒中診治指南2010年版[31]規定“已口服抗凝劑，且國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＞1.5，最近48 h內接受肝素治療（APTT高于正常范圍的上限）”為禁忌。而2013年美國AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]關于這點的INR值為1.7，且為3 h禁忌（抗凝劑為普通肝素或低分子肝素或達那肝素），并新增發病3～4.5 h靜脈溶栓治療的相對排除標準：若口服抗凝劑，無論INR數值為何均為相對排除標準。2012年美國跟著指南走（Get With The Guidelines-Stroke，GWTG-Stroke）[40]和2011年加拿大卒中網（Registry of the Canadian Stroke Network，RCSN）[41]兩個大樣本登記研究發現，發病時口服抗凝劑，INR＜1.7的患者在發病3 h內行靜脈溶栓治療可增加良好預后，且并未增加出血轉化風險。

2.5 缺血性卒中發病時伴有癇性發作 此類患者的溶栓研究較少。有研究[42]的亞組分析發現，伴有癇性發作的缺血性卒中溶栓治療較未溶栓者3個月預后良好，未增加致死率。中國急性缺血性卒中診治指南2010年版[31]未將該類患者視為禁忌證，2013年美國AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]也是延續以往的標準認為，伴有癇性發作的患者靜脈rt-PA溶栓是可行的，但需證明其遺留的神經功能缺損是繼發于卒中（Ⅱa級推薦，C級證據）。

3 其他與溶栓預后相關的因素

3.1 年齡和溶栓劑量 目前沒有關于＜18歲患者溶栓治療的研究，臨床上關于＜18歲的溶栓經驗也非常有限，只有少數年齡在8～17歲的溶栓病例[43-44]中未出現并發癥，且預后良好。

高齡（年齡≥80歲）是急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后出血轉化的危險因素[32，45]，可能與老年人（年齡＞60歲）微血管病變[46]及合并其他危險因素率較高相關。研究發現[47-49]雖然＞80歲患者靜脈溶栓后整體預后差于＜80歲者，但其整體預后優于同齡的不溶栓患者，并未明顯增加癥狀性出血轉化的風險，且其獲益主要來自3 h內。IST-3[21]研究亞組分析得出＞80歲者無論溶栓與否，其預后均差于＜80歲者，但其溶栓后獲益程度與＜80歲者相當，且獲益主要來自于＜3 h亞組，并支持對符合條件的＞80歲患者行靜脈溶栓治療。2013年美國AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]規定3 h時間窗內靜脈溶栓治療的年齡為≥18歲（無上限），而對于3～4.5 h則將年齡＞80歲視為相對排除標準。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）[22]對于＞80歲患者，也推薦溶栓治療，并指出其效益主要來自＜3 h亞組。

2005年日本衛生福利勞動部[50]認可rt-PA劑量0.6 mg/kg在日本開展起來，之后日本阿替普酶臨床試驗研究（Japan Alteplase Clinical Trial，J-ACT，J-ACT Ⅱ）[51-52]顯示：rt-PA 0.6 mg/kg與0.9 mg/kg（國際通用計量）相比，二者具有相當的臨床療效，并能降低癥狀性顱內出血的風險。我們期待更多關于亞洲人群（特別是中國人群）靜脈rt-PA溶栓低劑量（0.6 mg/kg）的研究。

3.2 輕型卒中 輕型卒中亦稱一過性卒中、微/小卒中，一般指癥狀輕微、非致殘性的，僅遺留輕度神經功能缺損的卒中（NIHSS評分≤4分）[53]。該類患者的卒中癥狀輕微，極易被患者和醫生忽視，多數認為其溶栓收益與風險比不佳，早期指南及大部分溶栓研究都將它們排除在外。然而GWTG-Stroke發現未接受溶栓治療的此類患者中約有1/3者預后不良[53]，目前僅有少量研究或登記[54-56]包含NIHSS評分＜5分、卒中癥狀迅速緩解的患者，并顯示他們溶栓后發生癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）風險很低，且存在一定臨床獲益。2013年發表在Stroke上的關于輕中度卒中患者早期溶栓的研究[57]也發現，早期（癥狀發生后90 min內）靜脈溶栓治療可使輕度卒中患者的3個月結局得到改善。2013年美國AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]和2012重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）[22]均建議該類患者可考慮靜脈溶栓治療，但由于研究獲益的證據不多，其推薦和證據級別不高。

3.3 嚴重卒中 嚴重卒中一般指NIHSS評分＞20分、基線MRI或CT顯示大面積梗死或早期征象（如低密度影＞1/3大腦中動脈區域、腦溝變淺、腦回腫脹、灰白質界限不清）的卒中[58]。一些研究[58]發現基線卒中嚴重程度與溶栓后出血風險相關，基線NIHSS評分＞20分是sICH的危險因素[18，59]，影像學早期大面積梗死或征象是影響溶栓后預后不良的因素之一[60]。指南雖未規定嚴重卒中者為溶栓禁忌，但由于其溶栓后出血風險較大，且預后良好證據不足，該類患者在臨床溶栓工作開展及研究中明顯受限。研究[19]提示，雖然嚴重卒中患者溶栓后顱內出血風險增高，但并不能確定增加sICH風險率，且仍可從溶栓重獲益。Hacke等[61]將美國國立神經病及卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）和北美多國聯合研究阿替普酶溶栓治療急性缺血性腦卒中的非介入性療法研究（Alteplase ThromboLysis for Acute Non-interventional Therapy in Ischemic Stroke，ATLANTIS）的研究結果綜合分析后也發現，高NIHSS評分非腦實質血腫Ⅱ型的獨立危險因素，基線NIHSS評分＞20分者仍能從溶栓中獲益。最新的一項針對前循環的嚴重卒中患者的前瞻性研究顯示，靜脈rt-PA治療能夠顯著改善其臨床結局[62]。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）[22]指出NIHSS評分＞25分，或影像學顯示早期大面積梗死證據時的患者溶栓需謹慎（Ⅲ級推薦，C級證據）。而2013年美國AHA/ASA急性缺血性卒中早期治療指南[23]則詳細提出CT顯示低密度范圍大于大腦中動脈供血區域1/3的患者視為溶栓禁忌。

3.4 急性基底動脈閉塞 急性基底動脈閉塞患者往往預后較差。較少的研究發現該類患者可從溶栓中獲益。Schonewille等[63]前瞻性研究了619例基底動脈閉塞患者不同治療方案的療效，結果顯示靜脈溶栓獲得的效益/風險比與動脈溶栓相當。對于后循環梗死患者可適當延長時間窗，當然，溶栓總體上越早越好，有研究[64]顯示，該類患者在6 h內溶栓療效最佳，6～24 h有效，＞24 h或有影像學梗死者要慎重考慮。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中中國專家共識（2012版）[22]建議急性基底動脈閉塞患者溶栓時間窗可以適當延長，且可不受NIHSS評分限制（Ⅳ級推薦，D級證據）。

3.5 超過標準時間窗患者 Wardlaw等[65]分析國際 證醫學協作組織卒中試驗登記系統（Cochrane Stroke Group Trials Register，Cochrane）中rt-PA靜脈溶栓研究后，發現6 h內靜脈溶栓顯著減少遠期致殘率和致死率，但明顯增加了顱內出血率。Lees等[66]將NINDS、ECASS、ATLANTIS、2008年澳大利亞發表的一項溶栓影像學評估試驗（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）中超過4.5 h靜脈溶栓患者匯總分析后得出，在多模式MRI指導下超過4.5 h溶栓仍有獲益，獲益少于危害。而幾項大型前瞻性臨床研究（ECASS-Ⅰ、Ⅱ、ATLANTIS-A、B）關于擴大至發病6 h內溶栓均以失敗告終[66]。IST-3[21]對12項發病6 h內靜脈溶栓或對照組的隨機對照試驗匯總分析后未獲得4.5～6 h獲益的證據（OR 1.07，95%CI 0.96～1.20，P=0.24）。

Hacke等[67-68]曾研究在多模CT或MRI指導下，可將靜脈溶栓時間窗延長到6 h。國家“十一五”計劃曾支持開展多模式CT指導靜脈溶栓研究，并最終得出多模式CT指導下對3～9 h溶栓是超過時間窗患者的一種可選擇的辦法，但由于研究樣本量小，缺乏對照，仍需進一步研究證明[69]。

綜上所述：缺血性卒中患者的靜脈溶栓治療應在規范化的基礎上考慮個體化治療方案，提高溶栓有效性和安全性。當然，個體化溶栓方案還需要更多的 證學依據，不斷完善。

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【點睛】

本文對影響靜脈重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓個體化治療方案制定的因素進行了介紹，闡述了急性缺血性卒中患者合并其他疾病、具有出血轉化高危因素、輕型或重型卒中、超出時間窗、基底動脈閉塞等特殊情況下溶栓治療的研究進展。