介入治療原發(fā)性肝癌移植術(shù)后復(fù)發(fā)的價值

朱林忠 朱旭

?腫瘤介入?

介入治療原發(fā)性肝癌移植術(shù)后復(fù)發(fā)的價值

朱林忠 朱旭

目的 探討原發(fā)性肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床表現(xiàn)及介入治療價值。方法 2004年3月～2011年6月14例肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的肝癌患者行綜合介入治療，包括肝動脈化療栓塞32次、肝動脈泵置泵1例、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流1例、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)1例，高強度聚焦超聲1例。結(jié)果 肝癌復(fù)發(fā)灶呈肝內(nèi)多發(fā)、肝外廣泛轉(zhuǎn)移的特點，多為富血供腫瘤，合并血管及膽管并發(fā)癥者各2例；接受介入治療后至今存活2例，12例從接受肝移植治療到死亡平均生存16.1個月。結(jié)論 原發(fā)性肝癌肝移植術(shù)后采用介入治療可有效抑制肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的生長，消除移植術(shù)并發(fā)癥對患者的危害，延長患者的生存時間并提高生活質(zhì)量。

癌，肝細(xì)胞； 肝移植； 化學(xué)栓塞，治療性

肝移植術(shù)作為治療原發(fā)性肝癌較為有效的手段，治療腫瘤的同時又治愈肝硬化，已成為原發(fā)性肝癌重要的治療手段之一。然而，移植術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及手術(shù)并發(fā)癥又影響著肝移植術(shù)的療效及患者的生存質(zhì)量，本文總結(jié)了14例原發(fā)性肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者的臨床表現(xiàn)和介入治療情況。

對象與方法

一、一般資料

2004年3月～2011年6月，我科共收治了14例晚期原發(fā)性肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。患者均為男性，年齡42～64歲，平均48歲。術(shù)后平均復(fù)發(fā)時間為10.2個月（2～20個月）。2例至今已存活3年。

患者術(shù)前均有慢性乙型肝炎、肝硬化病史，均為肝癌晚期，術(shù)后組織病理為肝細(xì)胞肝癌13例（高、中、低分化癌分別為2、4和7例），低分化膽管細(xì)胞性肝癌1例；肝移植術(shù)前，3例接受過全身化療，2例行多次介入治療。術(shù)后6例行全身化療4～10個周期后進展，2例因肝移植后排異反應(yīng)或膽道梗阻行二次肝移植術(shù)，1例因腫瘤復(fù)發(fā)行二次肝移植術(shù)。所有患者術(shù)后均長期服用PROGRAF、驍悉、普樂可復(fù)等免疫抑制劑，同時接受抗病毒治療。

二、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況

14例患者中13例合并肝外轉(zhuǎn)移灶，其中肺轉(zhuǎn)移9例、骨轉(zhuǎn)移2例、腹膜后淋巴結(jié)腫大3例、腹壁轉(zhuǎn)移3例、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移2例、鼻面部及腎上腺轉(zhuǎn)移各1例，直腸轉(zhuǎn)移1例。

三、介入治療方法

肝移植術(shù)后介入治療的次數(shù)：肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization， TACE）治療32次，肝動脈置泵1例、經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD ）1例、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP）1例，高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound, HIFU）1例；因術(shù)后血管吻合口狹窄行下腔靜脈支架+球囊擴張1例、門靜脈支架+球囊擴張1例、因脾功能亢進行脾栓塞3例、支氣管動脈化療灌注栓塞3例5次。

結(jié) 果

一、復(fù)發(fā)病灶的血管造影表現(xiàn)及治療情況

肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶：全部病例DSA造影均未見胃十二指腸動脈，膽囊動脈、肝總動脈均有不同程度的冗長、紆曲。肝動脈吻合口狹窄4例，狹窄程度小于50%，未予處置。2例患者右側(cè)膈下動脈參與肝內(nèi)病灶供血，1例右側(cè)肋間動脈參與肝內(nèi)病灶供血，1例左側(cè)膈下動脈參與左下肺轉(zhuǎn)移灶供血。13例肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶呈現(xiàn)為多發(fā)、富血供表現(xiàn)，病灶呈彌漫性分布；1例為乏血供結(jié)節(jié)。采用超超選擇技術(shù)，分別進入肝左、右動脈及其亞段分支內(nèi)，給予化療灌注治療，攝片可見碘油沉積良好。初次介入治療后進行評價，8例為部分緩解，6例為穩(wěn)定；肺內(nèi)病灶栓塞治療后控制理想。

對于骨轉(zhuǎn)移、腹壁或面部轉(zhuǎn)移灶，結(jié)合放療可獲得理想效果。對于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，給予放療，4例患者由于肺纖維化或Ⅲ度骨髓抑制而被迫終止放療。對于放療無效或無法耐受放療的患者，經(jīng)支氣管動脈行TACE后控制良好。腹壁轉(zhuǎn)移3例，介入術(shù)中反復(fù)尋找，未發(fā)現(xiàn)其供血動脈，2例行放療效果不理想，1例行HIFU治療后轉(zhuǎn)移灶直徑由6 cm減少至2 cm。

死亡12例，自移植術(shù)后至死亡平均時間為16.1個月（12～24個月）。

二、手術(shù)并發(fā)癥的治療

1. 門靜脈狹窄的介入治療：透視下經(jīng)右側(cè)腋中線穿刺肝內(nèi)門靜脈，造影見門靜脈主干中部直徑2 mm，置入60 mm×14 mm支架，脾靜脈內(nèi)壓力由37 cmH2O降至27 cmH2O。

鄭州市地處中原，北臨黃河，西依嵩山，東南為廣闊的黃淮平原，土地總面積7 446.2km2，平原、丘陵和山區(qū)面積基本各占1/3，分屬淮河、黃河兩大流域，多年平均降水量633.3 mm，人均占有水資源量不足全國的1/10。隨著經(jīng)濟社會的快速發(fā)展，水資源供需矛盾愈加突出。

2. 下腔靜脈狹窄的介入治療：造影顯示下腔靜脈肝后段節(jié)段性狹窄，長度60 mm，最狹窄段狹窄程度小于70%。釋放GCV-30-75支架，L3水平下腔靜脈壓力由25 cmH2O降至13 cmH2O。

3. 脾功能亢進的介入治療：3例患者使用明膠海綿顆粒栓塞約70%。術(shù)畢血常規(guī)檢查血象恢復(fù)正常，并在隨后的放療、化療中維持正常，未見排異反應(yīng)。

4. 梗阻性黃疸的治療：經(jīng)腋中線穿刺至膽管，沿導(dǎo)絲置入內(nèi)外引流管，術(shù)后造影觀察膽管再通情況。

三、介入治療的并發(fā)癥

肝臟介入術(shù)后，患者肝功能均一過性受損，介入治療3天后復(fù)查，ALT為64～111 U/L、AST為48～215 U/L，經(jīng)保肝治療，一周內(nèi)恢復(fù)正常，未出現(xiàn)腹腔積液及胸腔積液，心、腎功能未見損害。

6例患者治療后出現(xiàn)白細(xì)胞下降，予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療后恢復(fù)正常，4例出現(xiàn)血小板Ⅲ度減少，其中1例死于廣泛出血，未出現(xiàn)明顯消化道反應(yīng)。

經(jīng)支氣管動脈、膈下動脈、肋間動脈行化療灌注栓塞的患者術(shù)后無咳嗽和咯血，無脊髓損傷及皮膚壞死表現(xiàn)。

討 論

肝移植術(shù)后肝癌近期復(fù)發(fā)主要是因為：①肝細(xì)胞肝癌惡性度高，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②肝移植時患者的病期較晚，肝移植術(shù)前癌細(xì)胞已存在于血液和淋巴循環(huán)中，或由于術(shù)中牽拉、擠壓等操作使癌細(xì)胞脫落進入血循環(huán)，這些游離的癌細(xì)胞具有親肝性，術(shù)后可能重新定居于移植肝；③門靜脈癌栓中的癌細(xì)胞可隨遠(yuǎn)肝性血流逆行至循環(huán)淤滯的胃腸道，待移植肝血流開放后會重新回流至肝臟。④抗排異藥物對機體免疫力的影響。術(shù)后應(yīng)用抗排異藥物，抑制了機體的免疫識別和殺傷免疫源性腫瘤細(xì)胞的作用，術(shù)前或術(shù)中已進入血管和淋巴道的腫瘤細(xì)胞可能迅速增殖發(fā)展成為轉(zhuǎn)移灶[1-3]。

歐美一些國家常在肝移植術(shù)前行TACE[4]，可以達(dá)到促進腫瘤壞死、縮小，降低腫瘤分期的目的。劉鵬飛等[5-6]分析了肝癌切除術(shù)后行介入治療的作用，認(rèn)為術(shù)后TACE的主要作用在于抑制可能的微轉(zhuǎn)移和未能切除干凈的微小病灶，起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，同時亦可及早發(fā)現(xiàn)和治療殘癌和復(fù)發(fā)灶。從本組治療效果看，肝內(nèi)病灶對于介入治療仍很敏感，首次TACE的術(shù)后8例能有效控制，腫瘤均有縮小，碘油沉積良好且沉積時間長、效果良好；6例因在原病灶旁出現(xiàn)新病灶而評價為疾病進展，但新生病灶經(jīng)再次治療后仍能縮小。對于肺內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，經(jīng)TACE治療后病灶控制亦比較理想。

由于肝移植術(shù)后肝臟血管解剖發(fā)生新的變化，介入術(shù)中要注意對比CT及DSA表現(xiàn)，判斷有無異位血供，本組就發(fā)現(xiàn)有肋間動脈和膈下動脈參與肝內(nèi)、肺內(nèi)病灶血供。由于肝移植術(shù)后肝動脈走行紆曲、冗長，使用普通導(dǎo)管易于發(fā)生動脈內(nèi)膜撕裂、血管痙攣等并發(fā)癥，利用同軸微導(dǎo)管技術(shù)進行介入治療是首選方法，操作中應(yīng)注意保護肝動脈，避免出現(xiàn)血管損傷，并盡量采用超超選擇技術(shù)以保護肝臟功能。

以往許多報道顯示，癌細(xì)胞的分化程度可以影響肝移植的療效，低分化者的5年生存率僅為41%，而中分化和高分化者分別為73%和84%，低分化的組織學(xué)級別與無瘤生存狀況的聯(lián)系更為密切[7-10]。本組患者病理診斷多為中低分化性肝癌，術(shù)后復(fù)發(fā)多表現(xiàn)為肝內(nèi)-肝外轉(zhuǎn)移，可能與分化程度偏低有關(guān)，也可能與患者術(shù)前腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期，本身已存在轉(zhuǎn)移有關(guān)。但由于病例數(shù)過少，難以進一步分組分析。

患者移植前可能已有微小轉(zhuǎn)移病灶存在，或者在移植中發(fā)生腫瘤擴散。張照輝等[11]認(rèn)為，晚期肝癌患者在肝移植術(shù)后給予輔助化療是安全、可行和必要的。手術(shù)前后行輔助性化療十分符合腫瘤學(xué)的治療原則[11-12]。本組5例患者在介入術(shù)后行全身化療，效果不甚理想，考慮這些患者在移植術(shù)前均屬于晚期，術(shù)后接受4～10個周期全身化療后發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，本身屬于耐藥病例。放療、消融等治療對肝外轉(zhuǎn)移灶效果較好。

本組12例死亡患者中，復(fù)發(fā)時間及生存時間均比較短，考慮與術(shù)前原發(fā)腫瘤直徑大、腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期有關(guān)。檢查僅有常規(guī)的腹部CT、 MRI，而原發(fā)性肝癌肝外好發(fā)的轉(zhuǎn)移部位如肺、腦、骨等均缺乏相關(guān)檢查，且術(shù)前等待時間過長。王欣璐等[13]認(rèn)為，18F-FDG PET/CT全身掃描具有腫瘤顯示高敏感性的優(yōu)勢，在肝移植術(shù)前評估和術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶中均取得了較好效果，在肝移植的術(shù)前評估中起重要作用，如能在移植術(shù)前后行全身PET掃描，可早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。

免疫抑制治療也可降低機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別與清除功能，有研究報道[14-15]，為了預(yù)防TACE損傷血管后出現(xiàn)排異反應(yīng)，全部患者免疫抑制劑的用量未予調(diào)低，本組患者中3例患者因門靜脈高壓、脾功能亢進行脾栓塞術(shù)，脾栓塞后白細(xì)胞明顯增高，未見排異反應(yīng)。

由于肝移植術(shù)中需要進行復(fù)雜的血管、膽管重建和吻合，術(shù)后血管、膽管并發(fā)癥也是造成移植后膽道壞死和移植肝衰竭的重要原因[16]。肝動脈血栓形成及肝動脈狹窄是最常見的肝移植術(shù)后并發(fā)癥，發(fā)生率約為2%～12%[17]，下腔靜脈并發(fā)癥的發(fā)生率不超過1%[18-19]，膽管吻合口狹窄以及原發(fā)性硬化性膽管炎復(fù)發(fā)等均可造成膽管梗阻，約為15%～25%[20]。介入治療在處理膽管并發(fā)癥時有很大的效用[21-23]。本組2例患者在第1次肝移植術(shù)后因為膽道梗阻、感染誘發(fā)肝衰竭而行二次肝移植治療，其中1例再次出現(xiàn)膽道梗阻，給予PTCD后緩解；術(shù)后出現(xiàn)肝總動脈狹窄6例，因狹窄不明顯，肝功能無異常改變，未予處置；門靜脈、下腔靜脈狹窄導(dǎo)致循環(huán)阻力增大，靜脈壓升高；給予支架治療后；壓力下降；隨訪1年見兩處支架擴張良好，無移位及再狹窄出現(xiàn)[19，24]。

總之，介入治療是原發(fā)性肝癌肝移植治療中的重要組成部分。影響晚期肝癌肝移植術(shù)效果及生存率最重要的因素是肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及移植術(shù)本身引起的血管和膽管并發(fā)癥，術(shù)后早期行介入治療能有效發(fā)現(xiàn)移植肝內(nèi)的早期復(fù)發(fā)及可能出現(xiàn)的手術(shù)并發(fā)癥并及時開展治療，從而達(dá)到確保手術(shù)成功、延長患者生存期的目的[25]。

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Value of interventional treatment of recurrence primary live cancer after liver transplant

Zhu Linzhong,Zhu Xu. Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education), Department of Interventional Radiology, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China

Zhu Xu, Email: zhux387@263.net

Objective To explore performance and value of interventional treatment in recurrence primary liver cancer after liver transplantation. Methods The interventional treatment were performed in 14 recurrence primary liver cancer cases, treatment methods included transcatheter arterial chemoembolization 32 times in 14 cases, placement of hepatic artery pump in 1 case, percutaneous transhepatic cholangial drainage and endoscopic retrograde cholangio-pancreatography in 1 case respectively, high intensity focused ultrasound in 1 case. Results Recurrence showed multiple lesions in liver and extrahepatic metastasis, mostly had rich blood supply, 2 cases had vascular complications and 2 cases had biliary complications; 2 cases was still alive. For other 12 cases, from liver transplantation therapy to death, the survival time was 16.1 months. Conclusions Interventional treatment can effectively inhibited the growth of recurrent lesions after transplantation, which decrease the hazards of transplantation complications for patients and improve the curative effect for tumor, thus improve the quality of life.

Carcinoma, hepatocellular; Liver transplantation; Chemoembolization, therapeutic

2013-09-21）

（本文編輯：翟仁友）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2014.02.006

100142 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所介入治療科，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室

朱旭，Email：zhux387@263.net