有毒中藥的“毒性”與毒性分級

張廣平葉祖光

（1中藥復方新藥開發國家工程研究中心，北京，100075；2中國中醫科學院中藥所，北京，100700）

有毒中藥的“毒性”與毒性分級

張廣平1葉祖光2

（1中藥復方新藥開發國家工程研究中心，北京，100075；2中國中醫科學院中藥所，北京，100700）

從文獻學角度，理清中醫學有毒中藥概念發生、發展的過程和思路，以及“大毒”“毒”和“小毒”的分級標準和淵源，同時結合現代中藥毒性分級方法，揭示了古今中藥毒性分級各自的利弊。

有毒中藥；毒性分級

對于中藥“毒”的認識是伴隨著中醫藥理論的形成和發展而逐步提高和完善的。有毒中藥是中藥的重要組成部分，一般而言，如果使用不當，有毒中藥容易對人體具有損害作用。但通過合理應用可成為治病之良藥，從而起到一般補益藥所不能達到的治療效果。我們對中藥毒性理論的發展進行梳理，對于有毒中藥的毒性分級進行了論述。

1 對中藥毒性的認識

有毒中藥概念是在中醫藥歷史發展的過程中演變和形成的。對中藥“毒性”的認識，可以上溯到遠古時代，人們認為“藥”即是“毒”，中藥之毒就是中藥之效，如先秦時期《周禮·天官冢宰》就有“醫師掌醫之政令，聚毒藥以供醫事”的記載。《素問·湯液醪醴》也說：“當今之世，必齊毒藥攻其中，镵石、針艾治其外也。”這些論述均將“毒藥”作為藥的統稱。在這種歷史狀況下所形成的“藥即為毒”的認識，對后世產生了一定的影響，直至明代仍有醫家謂毒即藥，如《類經》云：“毒藥者，總括藥餌而言，凡能除病者，皆可稱為毒藥。”在陰陽五行學說成為中醫藥學理論的主要構架以后，中藥的四氣五味也就被認為具有了陰陽的偏性。認為運用藥物的偏性來祛除病邪，協調臟腑功能，糾正陰陽盛衰，增強抗病能力，《全書·本草正》又謂“無藥無毒”，“藥以治病，因毒為能，因氣味之有偏也。……氣味之偏者，藥餌之屬是也，所以治人之邪氣。”此之所謂“毒”，乃泛指藥物之偏性，藥物治病之理，就是以偏糾偏。“藥”和“毒”通義的論點，在藥性理論的發展中有著較深的影響。以上對中藥毒的認識是指廣義的“毒”。狹義的“毒”是指有毒中藥即指對人體產生的毒害作用，換言之，就是指那些和治療目的無關、且對機體產生損害的毒副作用。《神農本草經》序錄：“藥有酸、咸、甘、苦、辛五味，又有寒、熱、溫、涼四氣，及有毒、無毒”，這里的“毒”則指對人體的傷害性。隋代巢元方《諸病源候論》所說：“凡藥云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人。”即明確地指出“毒”是藥的毒副作用。一般說，凡有毒的藥物，大多性質強烈，作用峻猛，極易毒害人體，常用治療量較小，安全窗窄、安全性低，用之不當，藥量稍超過常用治療量，即可對人體造成損害。有毒中藥是中醫藥中的特有術語，在化藥和生物醫藥中沒有“有毒”和“無毒”之分，也沒有毒性大小和分級之分。目前我們所說的有毒中藥是專門指服用后對于人體產生損害作用的中藥一般是指《中華人民共和國藥典》記載（2010版藥典記載83種有毒中藥，見表1）和列入衛生部“毒性藥品管理品種”范圍，受《醫療用毒性藥品管理辦法》約束的（28種：1、砒石（紅砒、白砒）2、砒霜3、水銀4、生馬前子5、生川烏6、生草烏7、生白附子8、生附子9、生半夏10、生南星11、生巴豆12、斑蝥13、青娘蟲14、紅娘蟲15、生甘遂16、生狼毒17、生騰黃18、生千金子19、生天仙子20、鬧陽花21、雪上一枝蒿22、紅升丹23、白降丹24、蟾酥25、洋金花26、紅粉27、輕粉28、雄黃）。

表1 藥典和本科教材記載的有毒中藥

2 有毒中藥的毒性分級

毒性不同，對人體的傷害不同。據此，人們又常常將“有毒”藥物分為各種不同的等級，這就是毒性中藥的分級，是中藥特有的一種性能概念。中醫對毒性中藥“毒”的分級，大約可以追溯到戰國時期，或者更早。早在《黃帝內經》將方藥分為大毒、常毒、小毒和無毒4類，提出“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九”的用藥原則。《神農本草經》列上品藥120種，列中品藥120種，列下品藥125種，并按毒性大小進行了分類，指“下品主治病以應地，多毒，不可久服。欲除寒熱邪氣，破積聚，愈疾者，本下經。”這是最早提出中藥毒性分級理論。魏晉南北朝，人們對藥物毒性的認識逐步加深，如魏·吳普在撰寫《吳氏本草經》時，除對所載藥物逐一標明“有毒”或“無毒”之外，又將藥物分為“有毒”與“有大毒”兩級；在《吳氏本草經》的基礎上，梁·陶弘景《名醫別錄》對藥物毒性又分為三級“大毒”有毒”毒”。隋代，《諸病源候淪》也明確指出毒性中藥的“毒有大小”之別。唐代，在甄權的《藥性論》和蘇敬等編著的《新修本草》中，均仿效陶弘景，亦將毒性中藥分為“大毒”“有毒”小毒”三級。五代時期《日華子本草》將毒性中藥的分級增加了“微毒”一級，由三級分法上升為四級分法。明代李時珍的《本草綱目》均沿襲唐慎微《經史證類備急本草》對毒性中藥的分級法，將毒性中藥分為大毒、有毒、有小毒、微毒四級。所載1892種中藥中，有312種被標明大毒、有毒、小毒或微毒，對于毒性的有了較詳細的分級。現代對于中藥的毒力分級仍襲用古代本草典籍的傳統的經驗分類方法，《有毒中藥大辭典》將有毒中藥分為極毒、大毒、有毒和小毒的四級標準[1]而《中藥大辭典》則采用五級劃分法，將中藥毒性的大小分為劇毒、大毒、有毒、小毒和微毒。《中國藥典》[2]和高等院校教材《中藥學》[3]對毒性和分級標準一致均分為“大毒”“有毒”“小毒”三級標準。

傳統對于中藥毒性的分級主要源于臨床實踐，對于毒性的認識往往以臨床觀察到的藥后反應程度為依據，除中藥的本身的毒性反應外，往往還包括了中藥的偏性等。這種研究方法雖與臨床緊密結合，但卻具有局限性與隨意性，顯得十分粗糙，缺乏準確性、量化性、統一性，故常給毒性中藥的分級帶來混亂，出現同一藥物在不同書籍中的毒性分類并不相同，尤其是小毒藥物，此云有毒，彼云無毒。如我國藥典上認為無毒的黃藤、射干、花椒、虎耳等10種藥物，在《中藥大辭典》上卻記載有毒。國家藥典上標記有毒而《中藥大辭典》卻無毒性記載的有13種如罌粟殼、蛇床子、北豆根、艾葉等，使人們無所適從；再如黃藥子，《本草綱目》《滇南本草》《中藥大辭典》均認為無毒，但近年報導用于治療甲狀腺亢進癥，發生蓄積性中毒，表現為肝臟損害[4]；又如魚膽，《本草綱目》《名醫別錄》《中藥大辭典》均稱無毒，但近年來用于治療目昏障翳，多次發生中毒事故，甚至中毒致死[5]。由于我國歷時條件的限制，古代對“毒”的本質不可能作出完整的科學的解釋，因此有必要對于有毒中藥分級進行規范化和標準化研究[6]。有學者根據現代毒理學的研究結果并結合有關毒性強弱的分類的參考標準，借鑒與西藥毒性分級的方法，據急性毒性分級采用定量毒理學的方法，凡動物口服生藥煎劑如以LD50＜5 g·kg-1為大毒，5～16 g·kg-1為有毒，16～50 g·kg-1為小毒，＞50 g· kg-1為無毒。更為詳盡的，如極毒LD50＜5 mg·kg-1或更小，劇毒LD50＜5～50 mg·kg-1，高毒LD50＜50～500 mg·kg-1，中等毒LD50＜0.5～5 g·kg-1，低毒LD50＜5～15 g·kg-1，實際無毒LD50＞15 g·kg-1。亦有將最小致死量（MLD）作為依據的[7]。由于中藥所含化學成分種類復雜，中藥中所含的毒性成分并不能代表飲片；同時中藥不同的提取方式毒性也有差別，如有些毒性成分不溶于水或者在煎煮過程中毒性成分被破壞，則水煎劑無毒或者毒性小，但若在臨床使用粉末入藥，則毒性大小發生變化。現代實驗結果也顯示，急性毒性進行毒性分級結果與實際不一致[8]。另外，由于該數據是以實驗死亡為指標，與臨床應用表現的毒性也有很大差別，因此其對于臨床的實際的指導意義不大。由楊倉良編著的《毒藥本草》依照臨床中毒癥狀的程度、半數致死量的大小、有效量與中毒量的距離、劑量的多少、中毒潛伏期的長短等多項指標，對中藥毒性進行分級[9]（見表2）。這種分級方法綜合考慮了評價毒性的多個指標，因此被諸多學者認可和采用[10-12]。多指標分級法的不足之處在于將成人一次服用中毒量定為指標之一，把臨床與動物實驗指標籠統地混在一起，實驗結果和實際也不能完全符合[13]。總之，迄今為止，有毒中藥的分級并未有達到公認的統一標準，藥典上的有毒中藥的分級作為一種傳統知識一直在保存和延續著，這是由于：一是我們現在對古人為何這樣分級（毒性分級的依據）并未完全的認知；二是我們現在又不能提出一個完善的分級標準去否定傳統的中醫藥毒性分級。

3 展望

有毒中藥概念是在中醫藥歷史發展的過程中演變和形成的，是中藥的一個重要的組成部分，隨著現代科學技術的發展對于有毒中藥有了新的認識，但是對于有毒中藥的研究和應用不應該脫離中醫藥理論體系。有毒中藥的毒性和毒性分級是在中醫藥歷史發展過程中逐漸形成的，因此對于有毒中藥的毒性分級不能完全脫離中醫藥理論，應該在中醫藥理論的大背景下對于有毒中藥的毒性進行分級。另外，有毒中藥毒性的評價應該建立在對于有毒中藥系統的毒性的研究基礎上的，明確有毒中藥的毒性成分、毒性效應特征、量-毒關系、時-毒關系、靶器官和可逆性。有毒中藥致死劑量、毒性最低水平（LOAEL）、未觀察到毒性作用水平（NOAEL）、觀察到作用最低水平（LOEL）、未觀察到作用水平（NOEL）等毒性參數。同時因該考慮其藥效作用，即安全窗的大小，綜合多種因素進行毒性的分級這樣更加能夠給予臨床指導。

表2 中藥毒性分級

[1]郭曉莊.有毒中藥大詞典[M].天津：天津科技翻譯出版會，1992：3.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].一部.北京：化學工業出版社，2010.

[3]高學敏.中藥學[M].北京：中國中醫藥出版社，2000：9.

[4]袁金玉，張海謀.黃藥子的藥理和毒理研究進展[J].醫藥導報，2009，28（4）：490-491.

[5]何來明，吳彼得，連學堅，等.魚膽中毒10例診治體會[J].醫學信息，2011，24（7）：4281-4282.

[6]胡錫琴，趙梅英，衛培峰.中藥毒性分級劑量標準的統一性[J].陜西中醫，2005，26（7）：705.

[7]孫文燕，侯秀娟，王斌，等.中藥毒性分級概況與研究思路探討[J].中國中藥雜志，2012，37（15）：2216.

[8]張智.15味有毒中藥小鼠半數致死量的實驗研究[J].中國中醫基礎醫學雜志，2005，6（11）：435.

[9]楊倉良.毒藥本草[M].北京：中國中醫藥出版社，1993：14.

[10]翁維良.臨床中藥不良反應的探討[J].中藥新藥與臨床藥理，1996，7（2）：4.

[11]杜貴友，方文賢.有毒中藥現代研究和合理應用[M].北京：人民衛生出版社，2003：78.

[12]袁伯俊，王治喬.新藥臨床前安全性評價與實踐[M].北京：軍事醫學科學出版社，1997：24.

[13]關建紅，翁維良.對中藥“毒性”與毒性分級的思考[J].中國中藥雜志，2008，33（4）：486.

（2014-01-06收稿 責任編輯：洪志強）

Toxicity and Its Grading Method of Toxic Chinese Materia Medica

Zhang Guangping1，Ye Zuguang2
（1 National Chinese Compound Medicine Research＆Development Center，Beijing 100075，China；2 China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Through studies on literatures，this paper introduces the origin，development and ideas on the concept of toxic Chinese materia medica，and the grading standard and history of“very toxic，toxic，and little toxic”.Also，it compares the advantages and disadvantages of the grading methods of the ancient and modern times.

Toxic Chinese materia medica；Toxicity grading

R285

A

10.3969／j.issn.1673-7202.2014.02.011

國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）項目（編號：2009CB522806）

張廣平，助理研究員，研究方向中藥藥理毒理，Tel：（010）87632551，E-mail：iamzgp＠163.com

葉祖光，研究員，Tel：（010）87632551，E-mail：yezuguang＠sina.com